研究課題
基盤研究(B)
アルツハイマー病(AD)の神経原線維変化の主要構成成分として異常リン酸化タウ蛋白がある。我々はリン酸化タウ蛋白が豊富に認められるADには、カスパーゼの活性化と同時に内因性のカスパーゼ阻害因子が存在する可能性があるものと考え、内因性カスパーゼ阻害因子XIAP(X-chromosome linked Inhibitor of Apoptosis)に関して検討をおこなった。XIAPは神経細胞を含めて多くの組織に発現する蛋白であり、caspase-9とcaspase-3の両方の酵素活性を抑制することが報告されている。まず、タウ蛋白を発現するCOS7細胞にアポトーシスを誘導するとタウ蛋白の脱リン酸化を認めたが、この細胞にXIAPを共発現させると細胞中のタウ蛋白はリン酸化レベルの亢進した。次に、AD脳におけるXIAPの発現はウエスタンブロットによる解析からは増加が確認された。そしてタウ蛋白N末端とXIAPとの結合に関しては、タウ蛋白N末端第1methionineが切断されると両者は結合することが判明した。以上のことより、XIAPがAD脳における変性過程において重要な関わりを持つことが示唆された。そして、リボトキシックストレスとの関係についてであるが、ストレスにより産生された擬似2本鎖RNAとタウ蛋白との結合、微小管重合に対する2本鎖RNAの影響、そしてTauの自己重合への影響を検討した。免疫沈降実験の結果として2本鎖RNAとTauがin vitroで結合し、重合実験の結果からは2本鎖RNAは微小管の重合を阻害することが判明し、そして電子顕微鏡による解析ではTauのフィラメント形成を促進することが認められた。以上のことより、何らかの過程でRNAが神経原線維変化の誘導される神経変性に関わっている可能性が示唆された。
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