S化1本鎖DNAとその類似物質suraminによるDNA-PK活性阻害と放射線増感

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390357
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 細井 義夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50238747)
• キーワード: 放射線 / DNA修復 / 癌

研究概要

放射線によりDNAには様々な損傷が生じるが、付着細胞の生死(増殖死)を決定するのはDNA2本鎖切断とその修復であることがわかっている。DNA2本鎖切断は非相同的末端結合機構と相同的組換えにより修復される。ヒトの細胞おいて主に非相同的末端再結合機構によりDNA2本鎖切断が修復されていることを明らかにした。これまでに、PI3-キナーゼ阻害剤の1つwortmanninが非相同的末端結合機構の最初のステップであるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)活性と放射線高感受性遺伝病ataxia-telangiectasiaの原因遺伝子ATMの活性を阻害して、癌の放射線感受性を高めることを報告した。wortmanninの放射線増感作用は非常に強力であるが、DNA-PKやATMだけではなく、PI3-キナーゼを阻害してしまうため副作用が強く臨床的に用いることはできない。siRNAやアンチセンスオリゴヌクレオチド等を用いDNA-PKやATMの転写や活性を抑えることはin vitroでは可能であるが、技術的問題から現時点では臨床的な手法とはなりえない。S化1本鎖DNAとその構造的類似物質suraminがDNA-PK活性を阻害し、放射線によるDNA2重鎖切断の修復を阻害することを報告した。pulsed-field gel electophoresisによりS化1本鎖DNAとsuraminは共に放射線照射により生じる2本鎖DNA切断の修復を阻害していることを明らかにした。suraminは、培養上清に投与することにより細胞の放射線感受性を高めた。suraminはDNA-PK活性の無いscid mouse由来の細胞の放射線感受性を高めなかった。これらのことから、suraminはDNA-PK活性を阻害し放射線感受性を高めることが示唆される。

研究成果

• [文献書誌] Hosoi, Y.: "Suppression of anchorage-independent growth by expression of the ataxia-telangiectasia group D complementing gene, ATDC."Molecular Carcinogenesis. (in press).
• [文献書誌] Hosoi, Y.: "Suramin sensitizes cells to ionizing radiation by inactivating DNA-dependent protein kinase."Radiation Research. (in press).
• [文献書誌] Enomoto, A.: "Decreased c-Myc expression involved in X-ray-induced apoptotic cell death of human T-cell leukemia cell line MOLT-4."International Journal of Radiation Biology. 79. 589-600 (2003)
• [文献書誌] Komuro, Y.: "Prediction of tumor radiosensitivity in rectal carcinoma based on p53 and Ku70 expression."J.Exp.Clin.Cancer Res.. 22. 223-228 (2003)
• [文献書誌] Enomoto, A.: "Caspase-mediated cleavage of JNK during stress-induced apoptosis."Biochemical and Biophysical Research Communications. 306. 837-842 (2003)
• [文献書誌] Umeda N.: "Difference in the heat sensitivity of DNA-dependent protein kinase activity among mouse, hamster and human cells."International Journal of Radiation Biology. 79. 671-680 (2003)