S化1本鎖DNAとその類似物質suraminによるDNA-PK活性阻害と放射線増感

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390357
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 細井 義夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50238747)
• キーワード: 放射線 / 2重鎖切断 / DNA-PK / 1本鎖DNA

研究概要

放射線により生じるDNA2本鎖切断は非相同的末端結合機構と相同的組換えにより修復される。ヒトの細胞おいて主に非相同的末端再結合機構によりDNA2本鎖切断が修復されていることを明らかにした。これまでに、PI3-キナーゼ阻害剤の1つwortmanninが非相同的末端結合機構の最初のステップであるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)活性と放射線高感受性遺伝病ataxia-telangiectasiaの原因遺伝子ATMの活性を阻害して、癌の放射線感受性を高めることを報告した。さらに、S化1本鎖DNAとその構造的類似物質suraminがDNA-PK活性を阻害し、放射線によるDNA2重鎖切断の修復を阻害することを報告した。本研究では、suraminが放射線感受性に与える影響とその機序を検討し、臨床適応可能なDNA2本鎖切断修復阻害剤・放射線増感剤であるかどうか検討行っている。suraminが放射線感受性を高めることを報告したが、その作用機序をさらに検討するためにsuraminが紫外線感受性を高めるかどうかを調べた。ヒト培養線維芽細胞LM217ではsuraminは紫外線に対して細胞を抵抗性にし、ヒト乳癌細胞MDA-MB-467ではsuraminは紫外線に対しる感受性に影響を与えなかった。また、DNA-PKを構成する蛋白質量に与える影響では、suraminはKu70、Ku80蛋白質量に影響を及ぼさなかったが、DNA-PKcsの蛋白質量を増加させた。suraminを培養液に添加することにより、細胞のDNA-PK活性は抑制された。これらの事から、suraminはDNA-PK活性を抑制することにより細胞の放射線感受性を高めているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of anchorage-independent growth by expression of the ataxia-telangiectasia group D complementing gene, ATDC. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, Y. et al.
  • 雑誌名: Molecular Carciogenesis (In press)
• [雑誌論文] Up-regulation of DNA-dependent protein kinase activity and Sp1 in colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, Y. et al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 25 ページ: 461-468
• [雑誌論文] Spontaneous mutations in Digestive tract of old mice show tissue-specific patterns of genomic instability. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ono, T., Ikehata, H., Pithani, V.P., Uehara, Y., Chan, Y., Kinouchi, Y., Shimosegawa, Y., Hosoi, Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 6919-6923
• [雑誌論文] Radiosensitization by hyperthermia in the chicken B-lymphocyte cell line DT40 and its derivatives lacking nonhomologous end joining and/or homologous recombination pathways of DNA bouble-strand break repair. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yin, H.L., Suzuki, Y., Matsumoto, Y., Tomita, M., Furusawa, Y., Enomoto, A., Motrita, A., Aoki, M., Yatagai, F., Suzuki, T., Hosoi, Y.et al.
  • 雑誌名: Radiation Research 162 ページ: 433-441
• [雑誌論文] Potentiality of DNA-dependent protein kinase to phosphorylate Ser46 of human p53. (2004)
  • 著者名/発表者名: Komiyama, S., Taniguchi, S., Matsumoto, Y., Tsunoda, E., Ohto, T., Suzuki, Y., Yin, H.-L., Tomita, M., Enomoto, A., Motita, A., Suzuki, T., Ohtomo, K., Hosoi, Y.et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 323 ページ: 816-822
• [雑誌論文] Suramin sensitizes cells to ionizing radiation by inactiveating DNA-dependent protein kinase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, Y. et al.
  • 雑誌名: Radiation Research 162 ページ: 308-314