虚血耐性におけるHIF-1αの機能解明とその制御によるスーパー肝細胞の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390384
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 島津 元秀 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70124948)
• 研究分担者: 合田 亘人 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (00245549)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 低酸素 / ノックアウト動物 / 虚血 / 肝再生 / サイクリン / 細胞周期 / HIF-1

研究概要

本研究課題は将来の臨床応用に繋がるより高い虚血耐性能を有する肝細胞の開発を目指し、低酸素環境への肝実質細胞の機能的適応変化に対する分子メカニズムを解明することを目的としてきた。この目的遂行のために、我々はCre-loxpシステムに基づいた遺伝子ターゲティングを行うことで肝細胞特異的に生体内低酸素感受性転写制御因子であるhypoxia inducible factor-1(HIF-1)の機能を欠失させたマウスを確立した。このマウスは肝臓においてサザンブロット解析上約60%以上の割合でHIF-1α遺伝子欠損が認められるにもかかわらず、全身性にHIF-1α遺伝子を欠失させた場合と異なり胎生致死に至らず正常に発生・成長することが確認された。肝湿重量変化は対照群と比較して特に有意な差は認められず、また組織学的な検討では肝小葉構築形成には異常が認められないものの、HIF-1α欠損マウス肝臓において終末肝静脈と終末門脈との血管距離が約50μm延長していることが明らかになった。一方、低酸素刺激によりHIF-1を介して発現誘導が認められる解糖系酵素群の肝小葉内発現パターンに関して特にHIF-1α欠損肝臓で変化が認められないことが免疫組織学的検討により明らかになった。以上の結果より、HIF-1発現は肝臓の発達において基本肝小葉構築形成には必須でないものの肝微小血管構築形成を規定する因子として重要な役割を演じている可能性があると考えられた。さらにHIF-1α欠損肝臓における部分肝切除術後の肝再生過程が対照群と比較して遅延することを見出し、この現象がG1期およびS期サイクリンなどの細胞周期関連蛋白質発現減少を伴った細胞増殖応答低下によるものであることを明らかにしてきた。本研究期間ではHIF-1が肝臓内基本構造および機能発現において重要な役割を演じていることを明らかにすることが出来たが、今後更に詳細な分子メカニズムの解明を行っていく必要があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of immunosuppressants on induction of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibutani, S
  • 雑誌名: Transplantation 79 ページ: 904-913
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term survival of intrahepatic cholangiocarcinoma with hilar lymph node metastasis and portal vein involvement. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 52 ページ: 603-605
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] First successful application of side-to-side intrahepatic cholangiojejunostomy to biliary obstruction after living-donor liver transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimazu, M
  • 雑誌名: Transplantation 79 ページ: 621-622
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-10 but not transforming growth factor-beta is essential for generation and suppressor function of regulatory cells induced by intratracheal delivery of alloantigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aramaki, O
  • 雑誌名: Transplantation 79 ページ: 568-576
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gallstone disease after extended (D2) lymph node dissection for gastric cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: World J Surg 29 ページ: 182-186
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spontaneous rupture of a mass-forming type peripheral cholangiocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 20 ページ: 162-163
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of immunosuppressants on induction of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibutani S, Inoue F, Aramaki O, Akiyama Y, Matsumoto K, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y, Shirasugi N, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplantation 79 ページ: 904-913
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term survival of intrahepatic cholangiocarcinoma with hilar lymph node metastasis and portal vein involvement. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Shimazu M, Kawachi S, Tanabe M, Aiura K, Wakabashi G, Ueda M, Sakamoto M, Kitajima M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 52 ページ: 603-605
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] First successful application of side-to-side intrahepatic cholangiojejunostomy to biliary obstruction after living-donor liver transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimazu M, Akatsu T, Wakabayashi G, Tanabe M, Kawachi S, Hoshino K, Kitajima M.
  • 雑誌名: Transplantation 79 ページ: 621-622
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-10 but not transforming growth factor-beta is essential for generation and suppressor function of regulatory cells induced by intratracheal delivery of alloantigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Inoue F, Takayama T, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y, Okumura K, Yagita H, Shirasugi N, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplantation 79 ページ: 568-576
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gallstone disease after extended (D2) lymph node dissection for gastric cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Yoshida M, Kubota T, Shimazu M, Ueda M, Otani Y, Wakabayashi G, Aiura K, Tanabe M, Furukawa T, Saikawa Y, Kawachi S, Akatsu Y, Kumai K, Kitajima M.
  • 雑誌名: World J Surg 29 ページ: 182-186
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Spontaneous rupture of a mass-forming type peripheral cholangiocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Ueda M, Shimazu M, Kawachi S, Tanabe M, Aiura K, Wakabayashi G, Sakamoto M Matsuo R, Kitajima M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 20 ページ: 162-163
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of preinjury administration of corticosteroids on pseudointimal hyperplasia and cytokine response in a rat model of balloon aortic injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki, K
  • 雑誌名: World J Surg 28 ページ: 910-916
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Syenergistic effect of 15-deoxyspergualin with costimulation blockade on alloimmune response. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirasugi, N
  • 雑誌名: Transplant Proc. 36 ページ: 2446-2447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasonography of nonfunctioning pancreatic islet cell tumors with histologic correlation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 51 ページ: 1590-1594
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma of the liver originating from non-parasitic cysts after a 15 year follow-up. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yagi, H
  • 雑誌名: Euro J Gastroenterol Hepatol 16 ページ: 1051-1056
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of cimetidine, a histamine type 2 receptor antagonist, on microcirculatory disturbance of the stomach induced by full-thickness burn injuries as a model for surgical stress in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, H
  • 雑誌名: Current Therapeutic Research. 65 ページ: 373-382
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A sensitive and robust method for quantification of intracellular short-chain coenzyme A esters. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimazu, M
  • 雑誌名: Anal Biochem. 328 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intraductal growth of a nonfunctioning endocrine tumor of the pancreas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 39 ページ: 584-588
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Kupffer cell function of hepatocellular adenoma : pulse sequence effects in superparamagnetic iron oxide-enhanced magnetic resonance imaging. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 19 ページ: 951-952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pedunculated angiomyolipoma of the liver with a predominant pelioid pattern (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu, T
  • 雑誌名: Virchows Arch. 444 ページ: 467-469
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Programmed death-1-programmed death-Li interaction is essential for induction of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aramaki, O
  • 雑誌名: Transplantation 77 ページ: 6-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spindle cell carcinoma of the intrahepatic bile duct in a patient with primary sclerosing cholangitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 38 ページ: 1091-1096
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation with special reference to ABO-incompatible grafts and small-for-size grafts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimazu, M
  • 雑誌名: World J Surg 28 ページ: 2-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of preinjury administration of corticosteroids on pseudointimal hyperplasia and cytokine response in a rat model of balloon aortic injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki K, Matsumoto K, Kaneda M, Shintani T, Shibutani S, Murayama T, Wakabayashi G, Shimazu M, Mukai M, Kitajima M.
  • 雑誌名: World J Surg 28 ページ: 910-916
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Syenergistic effect of 15-deoxyspergualin with costimulation blockade on alloimmune response. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirasugi N, Aramaki O, Hatano M, Suda H, Tanaka K, Inoue F, Akiyoshi T, Shimazu M, Kitajima M, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplant Proc 36 ページ: 2446-2447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasonography of nonfunctioning pancreatic islet cell tumors with histologic correlation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Aiura K, Shimazu M, Ueda M, Wakabayashi G, Tanabe M, Kawachi S, Hayashida T, Kameyama K, Sakamoto M, Kitajima M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 51 ページ: 1590-1594
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma of the liver originating from non-parasitic cysts after a 15 year follow-up. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Ueda M, Kawachi S, Tanabe M, Aiura K, Wakabayashi G, Shimazu M, Sakamoto M, Kitajima M.
  • 雑誌名: Euro J Gastroenterol Hepatol 16 ページ: 1015-1056
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of cimetidine, a histamine type 2 receptor antagonist, on microcirculatory disturbance of the stomach induced by full-thickness burn injuries as a model for surgical stress in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Yoshida M, Wakabayashi G, Otani Y, Shimazu M, Kubota T, Kumai K, Aikawa N, Kitajima M.
  • 雑誌名: Current Therapeutic Research 65 ページ: 373-382
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A sensitive and robust method for quantification of intracellular short-chain coenzyme A esters. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimazu M, Vetcher L, Galazzo JL, Licari P, Santi DV.
  • 雑誌名: Anal Biochem 328 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intraductal growth of a nonfunctioning endocrine tumor of the pancreas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Wakabayashi G, Aiura K, Suganuma K, Takigawa Y, Wada M, Kawachi S, Tanabe M, Ueda M, Shimazu M, Sakamoto M, Kitajima M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 39 ページ: 584-588
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Kupffer cell function of hepatocellular adenoma: pulse sequence effects in superparamagnetic iron oxide-enhanced magnetic resonance imaging. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Ueda M, Shimazu M, Wakabayashi G, Aiura K, Tanabe M, Kawachi S, Tanimoto A, Shinmoto H, Sakamoto M, Kitajima M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 19 ページ: 951-952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pedunculated angiomyolipoma of the liver with a predominant pelioid pattern (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Sakamoto M, Shimazu M, Kitajima M
  • 雑誌名: Virchows Arch 444 ページ: 467-469
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Programmed death-1-programmed death-L1 interaction is essential for induction of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Shirasugi N, Takayama T, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y, Azuma M, Okumura K, Yagita H, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplantation 77 ページ: 67-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Spindle cell carcinoma of the intrahepatic bile duct in a patient with primary sclerosing cholangitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinoda M, Shimazu M, Mukai M, Tanabe M, Hashiguchi N, Oda M, Kitajima M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 38 ページ: 1091-1096
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation with special reference to ABO-incompatible grafts and small-for-size grafts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimazu M, Kitajima M.
  • 雑誌名: World J Surg 28 ページ: 2-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of nitric oxide after a short period of liver ischemia-reperfusion. (2003)
  • 著者名/発表者名: Morisue, A
  • 雑誌名: J Surg Res. 109 ページ: 101-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of indefinite survival of fully allogeneic cardiac grafts and generation of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigens under blockade of the CD40 pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Uchida, N
  • 雑誌名: Transplantation 75 ページ: 878-884
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bilirubin rinse : A simple protectant against the rat liver graft injury mimicking heme oxygenase-1 preconditioning. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y
  • 雑誌名: Hepatology 38 ページ: 364-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CD27/CD70, CD134/CD134 ligand, and CD30/CD153 pathways are independently essential for generation of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aramaki, O
  • 雑誌名: Transplantation 76 ページ: 772-776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A possible defensive mechanism in the basal region of gastric mucosa and the healing of erosions. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M
  • 雑誌名: Clin Hemorheol Microcirc. 29 ページ: 301-312
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of operational tolerance and generation of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen combined with nondepleting anti-CD4 monoclonal antibody. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aramaki, O
  • 雑誌名: Transplantation 76 ページ: 1305-1314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prolonged survival of fully allogeneic cardiac grafts in naive mice and those with sensitization induced by antigen delivery through the respiratory tract. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aramaki, O
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg. 126 ページ: 853-854
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of nitric oxide after a short period of liver ischemia-reperfusion. (2003)
  • 著者名/発表者名: Morisue A, Wakabayashi G, Shimazu M, Tanabe M, Mukai M, Matsumoto K, Kawachi S, Yoshida M, Yamamoto S, Kitajima M.
  • 雑誌名: J Surg Res 109 ページ: 101-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of indefinite survival of fully allogeneic cardiac grafts and generation of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigens under blockade of the CD40 pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Uchida N, Shirasugi N, Akiyama Y, Matsumoto K, Shimazu M, Kitajima M, Hamano K, Aramaki O, Ikeda Y, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplantation 75 ページ: 878-884
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bilirubin rinse: A simple protectant against the rat liver graft injury mimicking heme oxygenase-1 preconditioning. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Shimazu M, Kondo M, Uchida K, Kumamoto Y, Wakabayashi G, Kitajima M, Suematsu M.
  • 雑誌名: Hepatology 38 ページ: 364-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CD27/CD70, CD134/CD134 ligand, and CD30/CD153 pathways are independently essential for generation of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Shirasugi N, Akiyama Y, Shibutani S, Takayama T, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y, Okumura K, Yagita H, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplantation 76 ページ: 772-776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A possible defensive mechanism in the basal region of gastric mucosa and the healing of erosions. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Wakabayashi G, Ishikawa H, Kameyama K, Shimazu M, Tanabe M, Kawachi S, Kumai K, Kubota T, Otani Y, Saikawa Y, Sano K, Kitajima M.
  • 雑誌名: Clin Hemorheol Microcirc 29 ページ: 301-312
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of operational tolerance and generation of regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen combined with nondepleting anti-CD4 monoclonal antibody. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Shirasugi N, Akiyama Y, Takayama T, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y, Niimi M.
  • 雑誌名: Transplantation 76 ページ: 1305-1314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prolonged survival of fully allogeneic cardiac grafts in naive mice and those with sensitization induced by antigen delivery through the respiratory tract. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aramaki O, Shirasugi N, Akiyama Y, Ikeda Y, Yabuki S, Shimazu M, Kitajima M, Niimi M.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg 126 ページ: 853-854
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より