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本年度は、MGMTおよびhMLH1発現パターンに立脚した個別化治療戦略をさらに臨床応用へ押し進める一貫として、胆道癌組織におけるMGMTおよびhMLH1遺伝子のメチル化をメチル化特異的PCR法にて解析し、MGMTメチル化を発端とした胆道癌悪性化機序を立証した。さらにMGMTメチル化がMGMT発現低下と正相関を示すことを証明した。この知見は実際の臨床サンプルを用いて、予後不良因子でもあるMGMTメチル化がアルキル化抗癌剤感受性マーカーとして臨床応用できることを示唆した。また、hMLH1(-)胆道癌が塩酸イリノテカンに高感受性を示す事を感受性試験にて見出し、hMLH1siRNA導入実験にて直接証明した。これにより個別化に応用できる選択薬剤の選択肢を増やした。一方では、5FU感受性を左右するDPD遺伝子が胆道癌細胞株においてエピジェネテイック機序によるサイレンシングを受けていることにより5FUに高感受性を示すことを見出した。さらに胃癌においてはCHFR遺伝子メチル化とタキサン系抗癌剤への感受性が正相関することも明らかにした。これらの知見はさらなる感受性マーカーの発見へと繋がった。
今後は、薬剤感受性を左右するMGMT hMLH1をはじめとする複数種の遺伝子発現やメチル化を癌患者の切除組織を用いて解析し、個別化抗癌剤治療の実現に向け本研究をさらに押し進めていく予定である。
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