| 研究課題/領域番号 |
15390429
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
脳神経外科学
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
石内 勝吾 群馬大学, 医学部, 講師 (10312878)
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| 研究分担者 |
小澤 瀞司 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40049044)
斉藤 延人 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60262002)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| キーワード | 神経膠芽腫 / 浸潤性増殖 / シグナル伝達機構 / グルタミン酸 / AMPA拮抗薬 |
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| 研究概要 |
平成15-16年度 基盤研究B・課題「神経膠芽腫の浸潤性増殖の機構解析」において我々は神経細胞のみならず、グリア細胞にも広くその発現が認められているイオン型グルタミン酸受容体のなかのカルシウム透過性AMPA型グルタミン酸受容体が、神経膠芽腫にも発現していることから、このチャネルを介するカルシウムの流入によって引き起こされる緩徐な細胞内カルシウムの上昇が腫瘍細胞の浸潤と増殖にどのようなメカニズムで関与しているかを解析した。平成15年度においてはグルタミン酸が実際にグリオブラストーマ細胞の増殖を促進するか、またもし事実であれば、腫瘍細胞の増殖に関与するPKB(protein kinase B, Akt)の燐酸化を促進しanti-apoptotic pathwayを活性化するかを、in vitroで解析した。その結果グルタミン酸はグリオブラストーマ細胞の増殖を促進し、さらにカルシウム不透過型AMPA受容体遺伝子であるGluR2を腫瘍細胞に強制発現させ、さらにAktの構成活性化遺伝子を組み込んだアデノウイルスを同時に感染させるとGluR2による増殖阻害が回避され、カルシウム透過型AMPA受容体遺伝子であるGluR2Q強制発現細胞にAktの優性阻害遺伝子を共発現させると腫瘍細胞の増殖は阻害された。これらの研究結果からカルシウム透過型AMPA受容体を介する細胞内カルシウムの上昇が直接に生存のカスケードであるAktの燐酸化を惹起することを証明した。さらに平成16年度はグルタミン酸受容体を発現するヒトの神経膠芽腫モデル(CGNH-89)を用いてin vivoのnude mice modelにおいて、Aktを構成的活性や優性阻害して腫瘍の増殖の変化を解析し、Aktの活性化が腫瘍の増大に直接関与することをin vivoにおいて証明した。本研究で得られた基盤的解析結果をもとに平成17-18年度 基盤研究B・課題「神経膠芽腫の浸潤性増殖の機構解析」PARTIIにおいて、Akt脱リン酸化を標的に新集学的治療の開発研究が進行中である。
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