造影剤+超音波によるNFkBデコイ-HGF遺伝子同時導入:移植腎長期生着の試み

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390499
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 東 治人 大阪医科大学, 医学部, 講師 (40231914)
• 研究分担者: 勝岡 洋治 大阪医科大学, 医学部, 教授 (10051757) ; 高原 史郎 大阪大学, 医学部, 寄付講座教授 (70179547) ; 森下 竜一 大阪大学, 医学部, 寄付講座教授 (40291439) ; 冨田 奈留也 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (70314432)
• キーワード: NFkB / おとり型核酸医薬(デコイ) / Optison / Hepatocyte Growth Factor / 腎移植

研究概要

これまで、我々はCANの発症には急性拒絶反応に加えて、腎移植術時における腎阻血再灌流障害による機能糸球体数の減少が深く関わっており、その過程ではNFkBの活性化とそれを介した接着分子発現やサイトカイン産生増加が重要な要因であることを明らかにしてきた。また、森下、富田らとの共同研究により炎症性サイトカインや接着因子の発現調節を行っている転写因子"NFkB"に対するおとり型核酸医薬(デコイ)を、造影剤を併用した超音波照射により有効的に移植腎に導入し、ラット腎移植急性拒絶反応モデルにおいて有意な生着延長効果を認めた(Gene Ther.2003 Mar;10(5):415-25)。今回の実験では、これまでの実験において移植腎が永久生着しなかった原因を詳細に検討した結果、超音波造影剤であるOptison、および超音波照射による腎尿細管に対する直接障害作用を考慮し、これを軽減させる対策として、腎尿細管障害作用を保護するHepatocyte Growth Factor(HGF)の遺伝子plasmidを作成し、これをNFkB-decoyと同時にドナー腎に導入することによって急性拒絶反応の抑制とOptisonおよび超音波照射による組織障害作用や、移植術後の阻血再灌流障害の軽減を同時に図り、移植腎の永久生着を試みた。(HGFの腎尿細管障害抑制作用はすでに報告した,Azuma,et al.J Am Soc Nephrol;Tanaka et al.Am J Transplant.)その結果、ラット腎移植急性拒絶反応モデルにおいて、HGFの遺伝子plasmidを同時に導入した群では、HGF plasmidを導入しなかった対照群に比較して有意な生着延長効果をみとめた。残念ながら、永久生着には及ばなかったが、今後もさらに検討を加え、永久生着させ得る腎移植法を開発する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of serum IgA in beta4GalT-I-deficient mice developing IgAN-like disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Nishie T, Miyaishi O, Azuma H, Kameyama A, Naruse C, et al.
  • 雑誌名: Nephrology 10 ページ: A429
• [雑誌論文] Effect of Smad7 expression on metastasis of mouse mammary carcinoma Jyg MC(A) cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Azuma H, Ehata S, Miyazaki H, Watabe T, Maruyama O, Imamura T, et al.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst. 93, 23 ページ: 1734
• [雑誌論文] Epithelial localization of green fluorescent protein-positive cells in epididymis of the GAD67-GFP knock-in mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Yanagawa Y, Kanbara K, Maemura K, Hayasaki H, Azuma H, et al.
  • 雑誌名: J Androl. 26, 5 ページ: 568
• [雑誌論文] Cellular localization of GABA and GABAB receptor subunit proteins during spermiogenesis in rat testis (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanbara K, Okamoto K, Nomura S, Kaneko T, Shigemoto R, Azuma H, Katsuoka Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Androl. 26, 4 ページ: 485
• [雑誌論文] Involvement of angiopoietins in cancer progression in association with cancer cell--fibroblast interaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maruyama E, Sakamoto T, Azuma H, Ito Y, Katsuoka Y, Otsuki Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 25, 1A ページ: 171
• [雑誌論文] An efficient gene transfer method mediated by ultrasound and microbubbles into the kidney. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Tomita N, Azuma H, Taniyama Y, Yamasaki K, Kunugiza Y, et al.
  • 雑誌名: J Gene Med. 7, 1 ページ: 108