テロメレースをターゲットにした新たな分子標的薬剤の開発と婦人科癌への臨床応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390501
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 京 哲 金沢大学, 医学系研究科, 講師 (50272969)
• 研究分担者: 金谷 太郎 金沢大学, 医学部附属病院, 助手 (30303308) ; 田中 政彰 金沢大学, 医学部附属病院, 助手 (70283140)
• キーワード: hTERT / テロメレース / テロメア / RNA i / 子宮頚癌 / 分子標的治療

研究概要

テロメレースをターゲットとした分子標的治療を開発するための基礎的研究として我々はRNA interferenceの技術を応用してテロメレース触媒サブユニットhTERTのノックダウンを試みた。レトロウイルスの導入系によりhTERT発現を安定的に減弱もしくは消失している子宮頚癌細胞クローンを回収することに成功した。これらのクローンはテロメア長の短縮およびテロメア3'overhang長の短縮を認め、40-60回の分裂の後にsenescenceを迎えた。興味あることにこれらの細胞は培養初期から増殖能が著明に減弱し、軟寒天培地でのコロニー形成能やヌードマウスでの造腫瘍能が減弱していた。hTERTのノックダウンによりsenescenceとは別個の機構でこれらの悪性形質が阻害されていることを示す興味深い成績である。さらにこれらの細胞は放射線感受性が著明に亢進し、またDNA-stand breakを来す抗癌剤の感受性も増強していた。HTERTのDNA修復過程における新たな作用を示唆する成績と考えており、その分子機構についてさらに検討を進めている。これらの成績はテロメレース阻害剤を臨床応用する際に極めて有用な情報を与えるものと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Tuchiya Y, Kyo S et al.: "Human CYP 1B1 is regulated by estradiol via estrogen receptor"Cancer Res. (in press).
• [文献書誌] Yatabe N, Kyo S et al.: "HIF-1-mediated activation of telomerase in cervical cancer cells"Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Kawashima T, Kyo S et al.: "Telomerase-specific replication selective virotherapy for human cancer"Clin.Cancer.Res. 10. 285-292 (2004)
• [文献書誌] Kyo S, Nakamura M et al.: "Successful immortalization of endometrial glandular cells with normal structural and functional characteristics"Am.J.Pathol. 163. 2259-2269 (2003)
• [文献書誌] Kyo S, Masutomi K et al.: "Significance of immunological detection of hTERT : re-evaluation of expression and localization of hTERT"Am.J.Pathol. 163. 922-929 (2003)
• [文献書誌] Nakamura M, Kyo S et al.: "hTERT-promoter-based tumor specific expression of MCP-1 effectively sensitize cervical cancer cells to a low dose of cisplatin"Cancer Gene Ther. 11. 1-7 (2004)
• [文献書誌] Kyo S, Kanaya T, Inoue M: "Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma"Springer-Velag Tokyo. 319 (2003)