婦人科腫瘍に広がるオキシトシナーゼの新たな展開

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390503
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 水谷 榮彦 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00159162)
• 研究分担者: 野村 誠二 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (20242860) ; 吉川 史隆 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40224985)
• キーワード: オキシトシナーゼ / アミノペプチダーゼ / オキシトシン / 子宮内膜癌 / 絨毛細胞 / 転写因子 / 分化

研究概要

Placental leucine aminopeptidase(P-LAP)はオキシトシナーゼの本体として、妊娠維持機構における役割については多くの結果が集積しつつあるものの、その他の生理的意義、特に腫瘍との関わりは未解明であった。本年度は、婦人科腫瘍の代表である子宮内膜癌において、基礎的及び臨床的にP-LAPの関与を示した。子宮内膜癌細胞に対して、オキシトシンは増殖抑制因子として働く。P-LAPはオキシトシンを不活化する事から、負の制御に対する抑制効果として、その発現は子宮内膜癌細胞の増殖を促進すると予想された。実際、P-LAPの過剰発現内膜癌細胞株は親株に比べ増殖能が亢進していた。実際の子宮内膜癌患者からインフォームドコンセントの後得られた組織に対して、P-LAP免疫染色を行い予後との相関関係を調べた所、P-LAP染色強度が強いもの程、予後が悪い事が示され、P-LAPは独立した強力な予後規定因子であった。こうした結果は、P-LAPの発現程度により患者治療の個別化をはかれる事のみならず、P-LAP阻害剤は子宮内膜癌の新たな治療薬剤と成りうる可能性を示唆するものである。
絨毛細胞においては、P-LAPが分化した合胞体細胞微に発現する事、絨毛細胞での発現には転写因子AP-2とIkarosが関与する事を証明していたが、分化依存性の発現機構は不明であった。絨毛癌細胞の分化モデルを用いて、この機構がAP-2ファミリーに属するAP-2αの分化依存的な発現増加に起因するものである事を明らかに出来た。これは、械毛癌管理のみならず妊娠中の胎盤機能不全の病態解明にもつながるものである。更に、古くから臨床的には周知の事実でありながら、詳細については不明であったP-LAPの血中への放出機構について、ADAMと呼ばれる金属酵素の関与を明らかに出来た。

研究成果

• [文献書誌] Shibata K, Kikkawa F, Nomura S, Mizutani S et al.: "Expression of placental leucine aminopeptidase (P-LAP) is associated with poor outcome in endometrial endometorioid adenocarcinoma"Oncology. (in press).
• [文献書誌] Nakata M, Nomura S, Kikkawa F, Mizutani S et al.: "Insulin stimulates placental leucine aminopeptidase/oxytocinase/insulin-regulated membrane aminopeptidase expression in BeWo choriocarcin"Regul Pept. 117. 187-193 (2004)
• [文献書誌] Ito N, Nomura S, Kikkawa F, Mizutani S et al.: "ADAMs, a disintegrin and metalloproteinases, mediate shedding of oxytocinase"Biochem Biophys Res Commun. 314. 1008-1013 (2004)
• [文献書誌] Suzuki Y, Kikkwa F, Nomura S, Mizutani S et al.: "Possible role of placental leucine aminopeptidase in the antiproliferative effect of oxytocin in human endometrial adenocarcinoma"Clin Cancer Res. 9. 1528-1534 (2003)
• [文献書誌] Iwanaga K, Nomura S, Kikkawa F, Mizutani S et al.: "Placental leucine aminopeptidase/oxytocinase Rene regulation by activator protein-2 in BeWo cell model of human trophoblast differentiatio"FEBS lett. 552. 120-124 (2003)
• [文献書誌] Ino K, Kikkawa F, Nomura S, Mizutani S et al.: "Expression of placental leucine aminopeptidase and adipocyte-derived leucine aminopeptidase in human normal and malignant invasive trophoblastic cells"Lab invest. 87. 1799-1809 (2003)
• [文献書誌] Nomura S, Ito T, Mizutani S: "Placental leucine aminopeptidase. In Proteases in Biology and Disease series vol. 2"Aminopeptidases in Biology and Disease""Kluwer plenum(in press).