ケラチノサイト増殖因子受容体を標的とした卵巣がんの新規分子標的治療薬の開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390512
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 岡本 愛光 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20204026)
• 研究分担者: 山田 恭輔 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (30230452) ; 高倉 聡 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (60256401) ; 落合 和徳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20152514) ; 田中 忠夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (50110929)
• キーワード: IDO / タキソール / 卵巣がん / 低分子阻害剤 / cDANマイクロアレイ

研究概要

(1)パクリタキセル(TXL)耐性遺伝子のスクリーニング
卵巣がん細胞株2008を用いTXL耐性株2株を樹立した。また患者の同意を得て採取された漿液性卵巣がんIIIc期手術検体でTXL不応症例4例およびTXL高感受性症例4例を選別した。全株、全症例よりtotal RNAを抽出し、約33,000遺伝子の発現プロファイリングを行った。Hierarchical clustering解析を行った結果TXL耐性群とTXL感受性群間で有意水準5%で発現差が認められた遺伝子は66種類であった。リアルタイムRT-PCRにより再現性が確認されたのはIDO(Indoleamine-2,3-dioxygenase)遺伝子を含む11種類であった。漿液性卵巣癌III-IV期症例28症例におけるIDO蛋白発現を免疫組織学的に検討し、染色パターンおよび強度を考慮したスコアリングを行った。その結果Kaplan-Meier解析によりスコアと予後に有意差をもって相関が認められた(p=0.0001)。以上よりIDOは漿液性卵巣癌におけるTXL耐性獲得能に関与し、IDO蛋白発現パターンは予後の指標となることが示唆された。
(2)正常卵巣上皮不死化細胞株および卵巣がん細胞株を用いたトランスフェクションアッセイ
インフォームドコンセントを得た3例の正常卵巣上皮にSV40Tag, hTERTを導入し、不死化細胞株を樹立した。卵巣細胞株2株とともにKGFR, IDO cDNAセンスをトランスフェクションし、種々の抗がん剤感受性の変化や腫瘍原性の検討中である。
(3)KGFR低分子阻害剤のスクリーニング
KGFRのkinase活性のあるRecombinant proteinを得た。現在まで約3万種類のKGFR低分子阻害剤のスクリーニング施行し、2種類の低分子が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] IGFBP1 and Follistatin-like 3 genes are significantly up-regulated in expression profiles of the IUGR placenta. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Endo H, Kalionis B, Shinya M, Saito M, Nikaido T, Tanaka T.
  • 雑誌名: Placdenta 27 ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanaihara N, Caplen N, Bowman E, Seike M, Kumamoto K, Yi M, Stephens RM, Okamoto A, Yokota J, Tanaka T, Calin GA, Liu CG, Groce CM, Harris CC.
  • 雑誌名: Cancer Cell. 9 ページ: 189-198
• [雑誌論文] Genes associated with the genesis of leiomyoma of the uterus in a commonly deleted chromosomal region at 7q22. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito E, Okamoto A, Saito M, Shinozaki H, Takakura S, Ochiai K, Tanaka T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 3 ページ: 469-472
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 2,3-dioxygenase serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Nikaido T, Ochiai K, Takakura S, Saito M, Aoki Y, Ishii N, Yanaihara N, Yamada K, Takikawa O, Kawaguchi R, Isonishi S, Tanaka T, Urashima M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11 ページ: 6030-6039
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of p21(WAF1/CIP1) and p53 expression in serous cystadenocarcinoma of the ovary. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terauchi F, Okamoto A, Nagashima T, Kobayashi Y, Moritake T, Yamamoto Y, Takakura S, Iwaki S, Ogura H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 14 ページ: 343-368
• [雑誌論文] Frequent apoptosis in placental villi from pregnancies complicated with intrauterine growth restriction and without maternal symptoms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo H, Okamoto A, Yamada K, Nikaido T, Tanaka T.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 79-84