神経芽腫の発生と多剤耐性獲得におけるp53ファミリー遺伝子の役割とその克服

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390535
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児外科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), 研究局, 局長 (50117181)
• 研究分担者: 尾崎 俊文 千葉県がんセンター(研究所), 生化学研究部, 上席研究員 (40260252) ; 市川 美紀 (大平 美紀) 千葉県がんセンター(研究所), 生化学研究部, 研究員 (20311384)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: p53 / p73 / Mdm2 / 多剤耐性 / BMP2 / 神経芽腫 / マイクロアレイ

研究概要

神経芽腫の発生と多剤耐性獲得機構におけるp53ファミリー遺伝子の機能的役割に関して、以下の結果を得た。(1)神経芽腫の初回手術時組織におけるp53の遺伝子変異はほとんど見られなかったものの、再発症例の組織および30個の神経芽腫細胞株中6株(20%)に機能消失を伴う変異を認めた。また、我々が神経芽腫組織より抽出した5300 cDNAを搭載したin-house cDNAマイクロアレイを用いて、神経芽腫136例の遺伝子発現解析を行ったところ、p53の高発現は予後の悪さと有意に相関していた。さらに、p53と同様の発現様式をとる遺伝子の抽出を行ったところ、200個以上の遺伝子が同様の発現パターンをとることが明らかとなった。したがって、p53の細胞質局在の問題を含めて、神経芽腫においてもp53が何らかの機能的役割を担っていることが示唆された。(2)レチノイン酸処理による神経芽腫細胞株の分化およびアポトーシス誘導時におけるp53ファミリー遺伝子(p53,p73,p63)の発現変化を調べたが、概して発現レベルが低く、p73のみが蛋白質レベルで発現誘導された。(3)シスプラチン耐性株であるKPC4細胞を用いて解析を行ったところ、耐性株においてのみp73,p63のレベルが上昇していた。さらに詳細な解析の結果、耐性株ではそれらのターゲットであるMdm2蛋白質の発現が上昇しており、これがp53の抑制に働いて、抗がん剤によるp53の活性化機構を阻害している可能性が示唆された。現在、その詳細な分子機構を解析中である。これを明らかにすることにより、神経芽腫の多剤耐性を解除する治療法の開発が可能になるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] LMO3 interacts with neuronal transcription factor, HEN2, and acts as an oncogene in neuroblastoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aoyama M, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 4587-4597
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of protein kinase A catalytic subunit b (PKA-Cb) as a novel binding partner of p73 and regulation of p73 function. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanamoto T, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 16665-16675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling using a tumor-specific cDNA microarray predicts the prognosis of intermediate-risk neuroblastomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 7 ページ: 337-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Topors, a p53 and topoisomerase I-binding RING finger protein, is a co-activator of p53 in growth suppression induced by DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lin L, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3385-3396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CpG island methylator phenotype is a strong determinant of poor prognosis in neuroblastomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 828-834
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein stability and function of p73 are modulated by a physical interaction with RanBPM in mammalian cultured cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kramer S, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 938-944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LMO3 interacts with neuronal transcription factor, HEN2,and acts as an oncogene in neuroblastoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aoyama M, Ozaki T, Inuzuka H, Tomotsune D, Hirato J, Okamoto Y, Tokita H, Ohira M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 4587-4597
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of protein kinase A catalytic subunit b (PKA-Cb) as a novel binding partner of p73 and regulation of p73 function. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanamoto T, Ozaki T, Furuya K, Hosoda M, Hayashi S, Nakanishi M, Yamamoto H, Kikuchi H, Todo S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 16665-16675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling using a tumor-specific cDNA microarray predicts the prognosis of intermediate-risk neuroblastomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Oba S, Nakamura Y, Isogai E, Kaneko S, Nakagawa A, Hirata T, Kubo H, Goto T, Yamada S, Yoshida Y, Fuchioka M, Ishii S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Cell 7 ページ: 337-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Topors, a p53 and topoisomerase I-binding RING finger protein, is a co-activator of p53 in growth suppression induced by DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lin L, Ozaki T, Takada Y, Kageyama H, Nakamura Y, Hata A, Zhang J-H, Simonds W, Nakagawara A. Koseki H.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3385-3396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CpG island methylator phenotype is a strong determinant of poor prognosis in neuroblastomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Ohira M, Kaneda A, Yagi Y, Yamamoto S, Kitano Y, Takato T, Nakagawara A, Ushijima T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 828-834
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protein stability and function of p73 are modulated by a physical interaction with RanBPM in mammalian cultured cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kramer S, Ozaki T, Miyazaki K, Kato C, Hanamoto T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 938-944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chapter 5.Molecular and developmental biology of neuroblastoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara A.
  • 雑誌名: Neuroblastoma (Eds.N-K.Cheung, S.Cohn)(Springer-Verlag, Heidelberg) ページ: 41-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comprehensive genomics liking between neural development and cancer : Nueroblastoma as a model. In Special Issue : Neural development and cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara A., Ohira M.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 204 ページ: 213-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Low expression of human tubulin tyrosine ligase and suppressed tubulin tyrosination/detyrosination cycle are associated with impaired neuronal differentiation in neuroblastomas with poor prognosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato C, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 112 ページ: 365-375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased expression of the candidate tumor suppressor gene ING1 is associated with poor prognosis in advanced neuroblastomas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 12 ページ: 811-816
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High expression of telomerase is an independent prognostic indicator of poor outcome in hepatoblastoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 91 ページ: 972-979
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polo-like kinase 1 (Plk1) inhibits p53 function by physical interaction and phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 25549-25561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of novel human neuronal leucine-rich repeat (hNLRR) family genes and inverse association of expression of Nbla10449/hNLRR-1 and Nbla10677/hNLRR-3 with the prognosis of primary neuroblastomas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hamano S, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 24 ページ: 1457-1466
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NEDL1, a novel ubiquitin-protein isopeptide ligase for Dishevelled-1, targets mutant superoxide dismutase-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 11327-11335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comprehensive genomics linking between neural development and cancer : Neuroblastoma as a model. In Special Issue : Neural development and cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara A, Ohira M.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 204 ページ: 213-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Low expression of human tubulin tyrosine ligase and suppressed tubulin tyrosination/detyrosination cycle are associated with impaired neuronal differentiation in neuroblastomas with poor prognosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato C, Miyazaki K, Nakagawa A, Ohira M, Nakamura Y, Ozaki T, Imai T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 112 ページ: 365-375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased expression of the candidate tumor suppressor gene ING1 is associated with poor prognosis in advanced neuroblastomas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ozaki T, Todo S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 12 ページ: 811-816
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High expression of telomerase is an independent prognostic indicator of poor outcome in hepatoblastoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Yamaoka H, Matsunaga T, Hayashi Y, Ando H, Suita S, Horie H, Kaneko M, Sasaki F, Hashizume K, Nakagawara A. Ohnuma N, Yokoyama T.
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 91 ページ: 972-979
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polo-like kinase 1(Plk1) inhibits p53 function by physical interaction and phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Ozaki T, Yamamoto H, Furuya K, Hosoda M, Hayashi S, Fukuzawa M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 25549-25561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of novel human neuronal leucine-rich repeat(hNLRR) family genes and inverse association of expression of Nbla10449/hNLRR-1 and Nbla10677/hNLRR-3 with the prognosis of primary neuroblastomas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hamano S, Ohira M, Isogai E, Nakada K, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 24 ページ: 1457-1466
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NEDL1,a novel ubiquitin-protein isopeptide ligase for Dishevelled-1,targets mutant superoxide dismutase-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Fujita T, Ozaki T, Kato C, Kurose Y, Sakamoto M, Kato S, Goto T, Itoyama Y, Aoki M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 11327-11335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neural crest development and neuroblastoma : the genetic and biological link. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara A.
  • 雑誌名: NGF and Related Molecules in Health and Disease(Ed.By Luigi Aloe, Laura Calza)Progress in Brain Research(Elsevier Science Publisher) Vol.146 ページ: 233-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of p27^<KIP1> is associated with BMP2-mediated growth arrest and neuronal differentiation of human neuroblastoma-derived cell lines. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 307 ページ: 206-213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel HECT-type E3 ubiquitin ligase, NEDL2,stabilizes p73 and enhances its transcriptional activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 308 ページ: 106-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling and characterization of 4,200 genes cloned from primary neuroblastomas : Identification of 305 genes differentially expressed between favorable and unfavorable subsets. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 5525-5336
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Negative autoregulation of p73 and p53 by ΔNp73 in regulating differentiation and survival of human neuroblastoma cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 197 ページ: 105-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Correlation of elevated level of serum midkine with poor prognostic factors of human neuroblastomas. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ikematsu S, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 88 ページ: 1522-1526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] UbcH10 is the cancer-related E2 ubiquitin conjugating enzyme. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 4167-4173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Function of p73,not of p53,is inhibited by the physical interaction with RACK1 and its inhibitory effect is counteracted by pRB. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 3231-3242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PPM1D is a potential target for l7q gain in neuroblastoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Saito-Ohara F, Nakaga A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 1876-1883
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High expression of the novel endothelin-converting enzyme genes, Nbla03145/ECEL1a and b, is associated with favorable prognosis in human neuroblastomas (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 22 ページ: 815-822
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chromosomes that show partial loss or gain in near-diploid tumors coincide with chromosomes that show whole loss or gain in near-triploid tumors : Evidence suggesting the involvement of the same genes in the tumorigenesis of high- and low-risk neuroblastomas. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tomioka N, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 36 ページ: 139-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of p27^<KIP1> is associated with BMP2-mediated growth arrest and neuronal differentiation of human neuroblastoma-derived cell lines. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Ozaki T, Koseki H, Nakagawara A, Sakiyama S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 307 ページ: 206-213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel HECT-type E3 ubiquitin ligase, NEDL2,stabilizes p73 and enhances its transcriptional activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Ozaki T, Kato C, Hanamoto T, Fujita T, Irino S, Watanabe K, Nakagawa T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 308 ページ: 106-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression profiling and characterization of 4,200 genes cloned from primary neuroblastomas : Identification of 305 genes differentially expressed between favorable and unfavorable subsets. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Morohashi A, Inuzuka H, Shishikura T, Kawamoto T, Kageyama H, Nakamura Y, Isogai E, Takayasu H, Sakiyama S, Suzuki Y, Sugano S, Goto T, Sato S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 5525-5536
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Negative autoregulation of p73 and p53 by ΔNp73 in regulating differentiation and survival of human neuroblastoma cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Takahashi M, Ozaki T, Watanabe K, Hayashi S, Hosoda M, Todo S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 197 ページ: 105-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation of elevated level of serum midkine with poor prognostic factors of human neuroblastomas. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ikematsu S, Nakagawara A, Nakamura Y, Sakuma S, Wakai K, Muramatsu T, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 88 ページ: 1522-1526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] UbcH10 is the cancer-related E2 ubiquitin conjugating enzyme. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Ozaki T, Miyazaki K, Aoyama M, Miyazaki M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 4167-4173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Function of p73,not of p53,is inhibited by the physical interaction with RACK1 and its inhibitory effect is counteracted by pRB. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Watanabe K, Nakagawa T, Miyazaki K, Takahashi M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 3231-3242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PPM1D is a potential target for 17q gain in neuroblastoma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Saito-Ohara F, Imoto I, Inoue J, Nakagawara A, Sugimoto T, Inazawa J.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 1876-1883
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High expression of the novel endothelin-converting enzyme genes, Nbla03145/ECEL1a and b, is associated with favorable prognosis in human neuroblastomas. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Ohira M, Hamano S, Hori T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 22 ページ: 815-822
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chromosomes that show partial loss or gain in near-diploid tumors coincide with chromosomes that show whole loss or gain in near-triploid tumors : Evidence suggesting the involvement of the same genes in the tumorigenesis of high- and low-risk neuroblastomas. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tomioka N, Kobayashi H, Kageyama H, Ohira M, Nakamura Y, Sasaki F, Todo S, Nakagawara A, Kaneko Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 36 ページ: 139-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] UFD2a mediates the proteasomal turnover of p73 without promoting p73 ubiquitination.
  • 著者名/発表者名: Hosoda M, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional implication of p73 protein stability in neuronal cell survival and death.
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Nakagawara A. et al.
  • 雑誌名: Cancer Lett (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] UFD2a mediates the proteasomal turnover of p73 without promoting p73 ubiquitination.
  • 著者名/発表者名: Hosoda M, Ozaki T, Miyazaki K, Hayashi S, Furuya K, Watanabe K, Nakagawa T, Hanamoto T, Todo S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional implication of p73 protein stability in neuronal cell survival and death.
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Hosoda M, Miyazaki K, Hayashi S, Watanabe K, Nakagawa T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Lett. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Chapter 5. Molecular and developmental biology of neuroblastoma. In Neuroblastoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara A.
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: N-K.Cheung & S.Cohn (Springer-Verlag, Heidelberg)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Neural crest development and neuroblastoma : the genetic and biological link. In NGF and Related Molecules in Health and Disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara A. et al.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Luigi Aloe and Laura Calza, Progress in Brain Research (Elsevier Science Publisher)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より