細菌感染性ショックの発症機構、診断、治療の総合的展開:新パラダイムを求めて

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390546
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 丸山 征郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20082282)
• 研究分担者: 橋口 照人 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (70250917) ; 阿邉山 和浩 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 客員助教授 (30284897) ; 中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (90260752)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 内因性マリファナ / アナンダマイド / 2-アラキドニールグリセロール / 敗血症性ショック / HMGB1 / 急性肺障害(ALI) / ARDS

研究概要

本研究で以下の成果を得た。
1.細菌感染症性ショックの早期メディエーターは内因性マリファナである:細菌感染症においては、グラム陰性菌の場合には、エンドトキシンがマクロファージ、樹状細胞上のTLR-4/CD14を介して、グラム陰性菌の場合にはTLR-2からシグナルが入り、内因性マリファナであるアナンダマイドと2-arachidonylglycerol(2-AG)の産生放出を促進する。この内因性マリファナはCB1,CB2受容体を介して血管壁細胞に作用し、血管拡張を惹起するが、これが過剰の場合に、細菌感染症性ショックに陥る。すなわち、内因性マリファナは、細菌感染症性ショックの"早期メディエーター"として働く。
2.劇症肝炎、溶血性尿毒症症候群(HUS)の病態形成にも内因性マリファナが関係する:劇症肝炎やHUSでも内因性マリファナが血液中で異常高値となり、これらの疾患での病態形成に関わる。
3.内因性マリファナはポリミキシンBに吸着される:内因性マリファナはポリミキシンB固相化カラムで血液を体外循環すると、血中から内因性マリファナは除去され、早期ショックの症候は改善される。
4.後期ショックのメディエーターはHMGB1である:壊死細胞、あるいは活性化マクロファージからはDNA結合蛋白HMGB1 1が細胞外に遊離してくる。このHMGB1が細胞外では炎症性サイトカイン、さらには"炎症の転移"、"臓器不全"のメディエーターとして働くことを明らかした。すなわちHMGB1は感染症をはじめ、諸疾患で高値を示すが、それが持続するときには、急性肺障害(ALI)やARDSの原因となる。
5.HMGB1局在化機構:HMGB1は局所では幹細胞の遊走増殖に働き、創傷治癒に働く。このようにHMGB1を"善玉"メディエーターに保つ機構が、内皮細胞上のトロンボモジュリンであることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The N-terminal domain of thrombomodulin sequesters high mobility group-B1 protein, a novel anti-inflammatory mechanism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abeyama, K., Maruyama, I., et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 115・(5) ページ: 1267-1274
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HMGB1 contributes to the development of acute lung injury after hemorrhage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kim JY, Maruyama I, Ishizaka A, Abraham E.et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288・(5) ページ: L958-L965
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The N-terminal domain of thrombomodulin sequesters high-mobility group-B1 protein, a novel antiinflammatory mechanism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abeyama K, Stern DM, Ito Y, Kawahara KI, Yoshimoto Y, Tanaka M, Uchimura T, Ida N, Yamazaki Y, Yamada S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Iino S, Taniguchi N, Maruyama I.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 115(5) ページ: 1267-1274
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HMGB1 contributes to the development of acute lung injury after hemorrhage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kim JY, Park JS, Strassheim D, Douglas I, Diaz del Valle F, Asehnoune K, Mitra S, Kwak SH, Yamada S, Maruyama I, Ishizaka A, Abraham E.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288(5) ページ: L958-L965
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Contributions of high mobility group box protein in experimental and clinical acute lung injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Matsuda T, Tanaka, Maruyama I, Ishizaka A.et al.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 170・(12) ページ: 1310-1316
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous cannabinoids are candidates for lipid mediators of bone cement implantation syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Motobe T, Komiya S, Maruyama I., et al.
  • 雑誌名: Shock 21・(1) ページ: 8-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contributions of high mobility group box protein in experimental and clinical acute lung injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Matsuda T, Hashimoto S, Amaya F, Kitamura Y, Tanaka M, Kobayashi A, Maruyama I, Yamada S, Hasegawa N, Soejima J, Koh H, Ishizaka A.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 170(12) ページ: 1310-1316
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous cannabinoids are candidates for lipid mediators of bone cement implantation syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Motobe T, Hashiguchi T, Uchimura T, Yamakuchi M, Taniguchi N, Komiya S, Maruyama I.
  • 雑誌名: Shock. 21(1) ページ: 8-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Membrane cholesterol but not putative receptors mediates anandamide-induced hepatocyte apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Biswas KK, Hashiguchi T, Maruvama I.
  • 雑誌名: Hepatology 38・(5) ページ: 1167-1177
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High mobility group protein 1 (HMGB1) quantified by ELISA with a monoclonal antibody that does not cross-react with HMGB2. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Inoue, K., Yakabe, K., Imaizumi, H., Maruyama, I.
  • 雑誌名: Clin Chem 49・(9) ページ: 1535-1537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Membrane cholesterol but not putative receptors mediates anandamide-induced hepatocyte apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Biswas KK, Sarker KP, Abeyama K, Kawahara K, Iino S, Otsubo Y, Saigo K, Izumi H, Hashiguchi T, Yamakuchi M, Yamaji K, Endo R, Suzuki K, Imaizumi H, Maruyama I.
  • 雑誌名: Hepatology. 38(5) ページ: 1167-1177
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High mobility group protein 1 (HMGB1) quantified by ELISA with a monoclonal antibody that does not cross-react with HMGB2. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Inoue K, Yakabe K, Imaizumi H, Maruyama I.
  • 雑誌名: Clin Chem. 49(9) ページ: 1535-1537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より