オステオ・イムノロジーを基盤にした骨関節破壊の分子機構とその制御

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390637
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 森山 啓司 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (20262206)
• 研究分担者: 林 良夫 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00127854) ; 大庭 康雄 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (40294706) ; 堀内 信也 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (70263861) ; 北瀬 由紀子 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70363166) ; 高橋 巧 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (30363154)
• キーワード: 関節リウマチ / エストロジェン / RANKL / 骨破壊 / MRI / lprマウス / 樹状細胞 / 破骨細胞

研究概要

関節リウマチ(Rheumatoid arthritis : RA)の骨・軟骨破壊機構について、いまだ不明な点が多い。今回、骨・軟骨破壊機構とエストロジェンとの関連性を明らかにする目的で、関節リウマチの自然発症モデルMRL/lprマウスに卵巣摘出(Ovx)を施し、エストロジェン欠乏の顎関節骨・軟骨破壊への影響について検討した。またRAの病態における自己抗原の樹状細胞(Dendritic cell : DC)による抗原提示機構を解析する目的でRANKLシグナルにより活性化したDC移入による関節病変への影響について解析を行った。その結果以下のことが明らかになった。
1)Ovxマウスを各週齢で比較し病理組織学的に観察した結果、Ovxマウスでは膝関節および顎関節においても滑膜増殖やパンヌスの形成、また骨・軟骨破壊を伴うなど関節病変の増齢的な悪化傾向がみられた。8週齢のOvxマウス脾細胞のFACS解析にて、対照群と比較しT細胞の活性化マーカーおよびRANKLの発現、MHCクラスII陽性細胞の発現増強が認められた。
2)活性化DC移入群では膝関節における骨破壊を伴う自己免疫性関節病変の増悪が観察され、脾細胞の自己抗原II型コラーゲンに対する反応性の上昇、MHCクラスII分子の発現増強および破骨細胞の活性化能の上昇が観察された。
自己免疫性関節炎の病態形成においてエストロジェンは生体内で骨・軟骨破壊機構に対し防御的役割を果たしている可能性が示され、またDCによる自己抗原(CII)の抗原提示機構がRA発症に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Estrogen Deficiency Accelerates Murine Autoimmune Arthritis Associated with RANKL-Mediated Osteoclastogenesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Izawa T, Moriyama K, Hayashi Y, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 145(5) ページ: 2384-2391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A soluble form fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) with S252W mutati on acts as an efficient inhibitor for the enhanced osteoblastic differentiation ca used by FGFR2 activation in Apert syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto Y, Yokozeki M, Hiura K, Moriyama K, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 279(44) ページ: 45926-45934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Volume identification of promoter regions involved in cell- and developmental stage-specific osteopontin expression in bone, kidney, placenta, and mammary gland, -An analysis of transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashibata Y, Sakuma T, Fujihara S, Moriyama K, Nomura S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 19(1) ページ: 78-88
• [雑誌論文] Osteoclasis enhance myeloma cell growth and survival via cell-cell contact :: a vicious cycle between bone destruction and myeloma exponsion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Hiura K, Wilde J, Shioyasono A, Moriyama K, Matsumoto T, et al.
  • 雑誌名: Blood 104(8) ページ: 2484-2491