大脳基底核の発達形成におけるNetrinの機能的役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15500240
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 後藤 惠 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (50240916)
• キーワード: Basal ganglia / Netrin / Development / Striatum / Neuronal migration / Projection neurons / GABA / Gel culture

研究概要

線条体の軸索投射神経細胞はGABA作動性であり、コンパートメント構造の構成要索である早生まれのpatch細胞と遅生まれのmatrix細胞に大別される。これまでの研究で、matrix細胞が産生され外向きに遊走する時期に一致して、ventricular zoneでnetrin-1が発現・分泌され濃度勾配を形成していることを見出した。また、netrin-1の受容体と考えられているDCCの発現様式はnetrin-1のそれと相補的であった。Matrix cellsのprecursorである線条体のsubventricular zone(SVZ)cellsとnetrin-1分泌型HEK293-EBNA cellsをcollagen gel存在下で共培養した結果、netrin-1はSVZ cellsに対して反発因子として作用しており、このnetrin-1のrepulsive actionは抗DCC抗体の添加によって完全に阻害された。さらに、切片培養実験で、Matrix細胞が産生される時期にSVZ cellsをBrdUで標識すると、標識された細胞は線条体軸索投射細胞に分化しそのマーカーであるGAD,calcineurin,STEPを発現していることを証明した。以上のことから、netrinはMatrix細胞の前駆SVZ cellsの外向き遊走に関与し線条体形成において重要な役割を演じていることが判明した。そして、線条体形成には、大脳皮質からのpreplate neuronsのinward migration, medial ganglionic eminenceからの介在神経細胞のtangential migration,およびSVZからの軸索投射細胞のoutward migrationが必要であることを提唱した。現在、線条体神経細胞の軸索形成・伸展に対するnetrin-1の作用についてさらに解析を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Hamasaki T, Goto S, et al.: "Neuronal cell migration for the developmental formation of the mammalian striatum"Brain Research Reviews. 41. 1-12 (2003)
• [文献書誌] Nishikawa S, Goto S, et al.: "Lack of Reelin causes mal-positioning of nigral dopaminergic neurons : Evidence from comparison of normal and Reln^<rl> mutant mice"Journal of Comparative Neurology. 461. 166-173 (2003)
• [文献書誌] Yamada K, Goto S, et al.: "GPi pallidotomy for Parkinson's disease with drug-induced psychosis"Parkinsonism & Related Disorders. 10. 35-40 (2003)
• [文献書誌] Goto S, et al.: "Subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease with previous Bilateral thalamotomy"Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 75. 164-165 (2004)
• [文献書誌] Goto S, et al.: "Combination of thalamic Vim stimulation and GPi pallidotomy synergistically abolishes Holmes' tremor"Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. (in press).
• [文献書誌] Goto S, Yamada K: "Long-term continuous bilateral pallidal stimulation produces stimulation-independent relief of cervical dystonia"Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. (in press).