研究課題
基盤研究(C)
線条体には、ドーパミン関連蛋白であるDARPP-32が選択的に発現している。DARPP-32は、Thr34残基がPKAによりリン酸化されるとPP-1抑制蛋白として作用し、PP-1基質のリン酸化レベルを調節することで線条体神経機能を調節している。多くの神経伝達物質の作用はDARPP-32リン酸化を介して統合されるため、DARPP-32は細胞内情報伝達系の解析モデルとして優れている。本研究では、線条体におけるGABA_B受容体を介したドーパミン/DARPP-32情報伝達系の調節機構を解析した。マウス線条体スライスを用いたGABA_B受容体を介したDARPP-32リン酸化調節の検討では、GABA_B受容体アゴニストであるbacrofen(200μM)は、DARPP-32 Thr34残基(PKA-site)とSer97残基(CK2-site)のリン酸化を促進したが、Thr75残基とSer130残基(CK1-site)のリン酸化レベルには影響しなかった。また、抗精神病薬と類似作用を持つニューロテンシンは、ドーパミンD1受容体/cAMP/PKA/DARPP-32/PP-1カスケードを活性化することを報告している。ニューロテンシン作用とGABAとの相互作用の解析では、GABA_A受容体アンタゴニストであるbicucullineはニューロテンシン作用には影響しなかったが、GABA_B受容体アンタゴニストであるhydroxysaclofenはニューロテンシンによるDARPP-32 Thr34残基リン酸化作用を促進した。つまり、GABA_B受容体は複数の細胞内情報伝達系と相互作用を示すことにより、ドーパミン/DARPP-32情報伝達系を促進的にも抑制的にも調節することを示唆している。今後、GABA_B受容体とドーパミン/DARPP-32情報伝達系が相互作用を示す分子メカニズムの解析が必要である。
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