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ダイオキシンは強力な慢性毒性・催奇形性・発ガン性をもち、大気中に安定に蓄積していることが大きな環境問題となっている。細胞内に入ったダイオキシンは、転写調節因子の一種であるダイオキシン受容体Ahrに結合し、類似の分子Arntと結合して転写調節因子として働くことが知られるが、細胞死・奇形・癌形成時に機能する分子メカニズムや、毒性作用を回避するために有効な代謝経路など、生体内での防御・分解に通じる機構は未だ十分に解明されていない。申請者らは遺伝学上優れた材料であるショウジョウバエを用い、ダイオキシン受容体の異所的活性化が強度の細胞死誘導能をもつことを見出した(論文投稿中)。この性質を利用して、上記の視点からダイオキシン作用機作を究明している。この中で本研究では、以下の3つを本研究の目的とした。
1.ダイオキシン作用が惹き起こす細胞死の性質の把握と細胞死誘導経路の解明。
2.環境ストレス応答性情報伝達因子のダイオキシン作用に対する修飾に関する研究。
3.ダイオキシン受容体と遺伝的相互作用する突然変異体の解析に基づく作用経路の解明。
ダイオキシン受容体の異所的活性化が、如何なる種類の細胞死を誘導するのかを判別するために、細胞死の各種マーカーの検出を試みた結果、環境ストレス応答性情報伝達因子JNKに対する依存性が極めて強く、JNK活性化の結果としてカスパーゼ-3が活性化されていることが明らかとなった。
また、JNK活性化に至るまでに、転写調節因子Tgo(Arntのホモログ)とDistal-lessを必要としていることがわかった。ダイオキシン受容体の異所的活性化は、Distal-lessの作用によって異所的な肢形成を促し、その結果JNKが活性化されていることが示唆される。
X線による突然変異誘発により、新たなダイオキシン受容体サプレッサーを単離した。
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