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2004 年度 実績報告書

アリールハイドロカーボン受容体(AhR)を介したベンゼンの造血毒性発現機構

研究課題

研究課題/領域番号 15510064
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

井上 達  国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (50100110)

研究分担者 平林 容子  国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (30291115)
キーワードアリールハイドロカーボン受容体 / 造血幹細胞 / Ah受容体ノックアウトマウス / 骨髄造血抑制 / ベンゼン / ベンゼン代謝物 / Cyp2E1 / 細胞周期
研究概要

本研究はベンゼンの造血毒性が、アリールハイドロカーボン受容体(AhR)をノックアウト(AhR-KO)したマウスで観察されないことの発見(Toxicol sci,2002)に基づいているが、本年度の研究では、このAhR特異的造血毒性が、骨髄における造血幹細胞により特異的な造血発現機構に基づいていることを明らかにすべく、次のような実験を行った。
1)Prinston大学のLemischka IRらの骨髄造血幹細胞由来cDNAライブラリーリストや我々のベンゼン暴露後の発現遺伝子を照合した結果、Weel(D30743)とMph1/Rae28/Edr1(U63386)の2遺伝子は造血幹細胞特異的な異物応答遺伝子であることがわかった。
2)次に、骨髄では、ベンゼン代謝のキーとなる代謝酵素、Cyp2E1の発現を既に観察していた。これは恒常状態での発現がベンゼン暴露によって更に高発現をするという形をとっていた。
3)a.そこで造血毒性と肝におけるベンゼン代謝との関連を明らかにするため、致死線量照射した野生型(Wt)マウスにAhR-KOマウスの骨髄細胞を移植し、ベンゼンによる造血障害の発現の有無を観察した。
b.また、AhR-KOマウスにWtの骨髄細胞を移植し、ベンゼン暴露を行った。
c.a.により、同移植マウスはWtにみられる造血毒性が回避されたので、ベンゼン毒性は骨髄細胞のAhRを介した骨髄におけるCyp2E1によって惹起される代謝物による造血障害であることが示唆された。
d.次にb.により、その背理的証明が可能となるが、これについては進行中である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Exacerbation of benzene pneumotoxicity in connexin 32 knockout mice : enhanced proliferation of CYP2E1-immunoreactive alveolar epithelial cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoon BI et al.
    • 雑誌名

      Toxicology 195

      ページ: 19-29

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Mechanism of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity : current review with implication of microarray analyses.2004

    • 著者名/発表者名
      Hirabayashi Y et al.
    • 雑誌名

      Toxicol Pathol 32 Suppl2

      ページ: 12-16

  • [雑誌論文] E4F1, a novel estrogen-responsive gene in possible atheroprotection, revealed by microarrav analysis.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Y et al.
    • 雑誌名

      Am J Pathol 165

      ページ: 2019-2031

  • [雑誌論文] Senescent B lymphopoiesis is balanced in suppressive homeostasis : decrease in interleukin-7 and transforming growth factor-beta levels in stromal cells of senescence-accelerated mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi I et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood) 229

      ページ: 494-502

  • [雑誌論文] Identification of estrogen-responsive genes in the GH3 cell line by cDNA microarrav analysis.2004

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto N et al.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol 91

      ページ: 121-129

  • [雑誌論文] Mouse Nkd1, a Wnt antagonist, exhibits oscillatory gene expression in the PSM under the control of Notch signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa A et al.
    • 雑誌名

      Mech Dev 121

      ページ: 1443-1453

  • [図書] Toxicogenomics Applied to Hematotoxicology(Borlak J(ed))2005

    • 著者名/発表者名
      Hirabayashi Y et al.
    • 総ページ数
      673(583-608)
    • 出版者
      Weinheim, Wiley-VCH, Verlag GmbH

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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