アリールハイドロカーボン受容体(AhR)を介したベンゼンの造血毒性発現機構

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15510064
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 井上 達 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (50100110)
• 研究分担者: 平林 容子 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター毒性部, 室長 (30291115)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: アリールハイドロカーボン(Ah)受容体 / 造血幹細胞 / 細胞周期 / BUUV法 / Ah受容体ノックアウトマウス / 骨髄造血抑制 / ベンゼン / ベンゼン代謝物

研究概要

本研究は当研究室における、ベンゼンの造血毒性がアリールハイドロカーボン受容体(AhR)をノックアウト(AhR-KO)したマウスで観察されないことの発見(Toxicol Sci, 2002)に基づいている。この現象を基礎として、受容体を介した化学物質の毒性発現機構のモデル研究を推進することに本研究課題の中心がある。しかしながらベンゼン毒性におけるAhRの役割には、今のところ不明な点が少なくないので、この間の研究は多分に試行錯誤の傾向を免れなかったが、幸いにして交付3年間における成果の中には新規性のある諸点が得られ、それらの専門領域の国際誌での発表に漕ぎ着けた。その中には特にAhRの生物学的機能の面で新たな認識に立った理解が深まったのでこれについても注目しておきたい。
本研究によって明らかになった主な事柄では、まず細胞周期関連の成果として、AhRが造血幹細胞の維持に関与し、未分化な造血幹細胞の細胞回転の緩徐化と分化型前駆細胞での亢進に役割を果たしていることが明らかになった点にある(Organohalogen Compounds 64:270-273;2003)。尚、これに対するベンゼンの暴露により、通常野生型で認められるp21^<waf1>の発現が欠失していることもみいだした。このp21^<waf1>の不応性は何らかの機構によるベンゼン毒性の発現の消去を示唆しているが、興味深いことに、別に用意したThioredoxin過剰発現マウスにおけるベンゼン毒性の消去においても、AhRの発現が低下しているという符合関係が見出されている(投稿中)。
他方、造血前駆細胞に発現し、ベンゼン毒性に関与するAhRの発現の場の問題については、骨髄移植による再建骨髄・脾臓などにのみAhRを欠失状態にした骨髄再建キメラマウスを作成することにより、ベンゼンの造血毒性が、造血の場における未分化細胞の増生に関与する部分と全身末梢血を経由する肝を中心とした毒性の双方を区別して検討することに成功し、このうちベンゼンの造血に対する毒性の主たる部分は骨髄にあることを見出した(Organohalogen Compounds 67;2280-2283,2005)。

研究成果

• [雑誌論文] Benzene-induced hematopoietic toxicity transmitted by AhR in the wild-type mouse was nullified by repopulation of AhR deficient bone marrow cells : time after benzene treatment and a recovery. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y et al.
  • 雑誌名: Chemosphere (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Meeting report : Validation of toxicogenomics-based test systems : ECVAM-ICCVAM/NICEATM considerations for regulatory use. (2006)
  • 著者名/発表者名: Corvi R et al.
  • 雑誌名: Environ Health Perspect 114 ページ: 420-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mesp1-nonexpressing cells contribute to the ventricular cardiac conduction system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S et al.
  • 雑誌名: Dev Dyn 235 ページ: 395-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of neopterin on the hematopoietic microenvironment of senescence-accelerated mice (SAM). (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanbe E et al.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 29 ページ: 43-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caloric Restriction Prevents Radiation-Induced Myeloid Leukemia in C2H/HeMs Mice and Inversely Increases Tumor-Free Deaths : Implications with respect to changes in number of hemopoietic progenitor cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol 34 ページ: 274-83
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MX, a by-product of water chlorination, lacks in vivo genotoxicity in gpt delta mice but inhibits gap junctional intercellular communication in rat WB cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa A et al.
  • 雑誌名: Environ Mol Mutagen 47 ページ: 48-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Benzene-induced hematopoietic toxicity transmitted by AhR in wild-type mouse nullified by repopulation of AhR deficient bone marrow cells: time after benzene treatment and recovery. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoon BI, Li GX, Fujii-Kuriyama Y, Kaneko T, Kanno J, Inoue T
  • 雑誌名: Chemosphere (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Meeting report: Validation of toxicogenomics-based test systems: ECVAM-ICCVAM/NICEATM considerations for regulatory use. (2006)
  • 著者名/発表者名: Corvi R, Ahr HJ, Albertini S, Blakey DH, Clerici L, Coecke S, Douglas GP, Gribaldo L, Groten JP, Haase B, Hamernik K, Hartung T, Inoue T, Indans I, Maurici D, Orphanides G, Rembges D, Sansone SA, Snape JP, Toda E, Tong W, van Delft JH, Weis B, Schechtman LM
  • 雑誌名: Environ Health Perspect 114(3) ページ: 420-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of neopterin on the hematopoietic microenvironment of senescence-accelerated mice (SAM). (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanbe E, Hatta Y, Tsuboi I, Harada T, Koshinaga M, Inoue T, Aizawa S
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 29(1) ページ: 43-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caloric restriction prevents radiation-induced myeloid leukemia in C3H/HeMs mice and inversely increases incidence of tumor-free death: implications in changes in number of hemopoietic progenitor cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Hirabayashi Y, Watanabe F, Sado T, Inoue T
  • 雑誌名: Exp Hematol 34(3) ページ: 274-283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Benzene-induced hematopoietic toxicity transmitted by AhR in the wild-type mouse was negated by repopulation of AhR deficient bone marrow cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y et al.
  • 雑誌名: Organohalogen Compounds 67 ページ: 2280-2283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Electron microscopical evidence of the protective function of thioredoxin (Trx/ADF) transgene against 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)- induced cellular toxicity in the liver and brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoon BI et al.
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 18 ページ: 41-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential contributions of Mesp1 and Mesp2 to the epithelialization and rostro-caudal patterning of somites (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y et al.
  • 雑誌名: Development 132 ページ: 787-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] p53-dependent gene profiling for reactive oxygen species after benzene inhalation: special reference to genes associated with cell cycle regulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 153-154 ページ: 165-170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Benzene-induced hematopoietic toxicity transmitted by AhR in the wild-type mouse was negated by repopulation of AhR deficient bone marrow cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoon BI, Li GX, Fujii-Kuriyama Y, Kaneko T, Kanno J, Inoue T
  • 雑誌名: Organohalogen Compounds 67 ページ: 2280-2283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MX, a by-product of water chlorination, lacks in vivo genotoxicity in gpt delta mice but inhibits gap junctional intercellular communication in rat WB cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa A, Sai K, Okazaki K, Son HY, Kanki K, Nakajima M, Kinae N, Nohmi T, Trosko JE, Inoue T, Hirose M
  • 雑誌名: Environ Mol Mutagen
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential contributions of Mesp 1 and Mesp2 to the epithelialization and rostro-caudal patterning of somites. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Kitajima S, Inoue T, Kanno J, Saga Y
  • 雑誌名: Development 132(4) ページ: 787-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Eloctron microscopical evidence of the protective function of thioredoxin (Trx/ADF) transgene against 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-induced cellular toxicity in the liver and brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoon BI, Kaneko T, Hirabayashi Y, Imazawa T, Nishikawa A, Kodama Y, Kanno J, Yodoi J, Han JH, Hirose M, Inoue T
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 18 ページ: 41-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanism of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity : current review with implication of microarray analyses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y et al.
  • 雑誌名: Toxicol Pathol 32 Suppl 2 ページ: 12-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] E4F1, a novel estrogen-responsive gene in possible atheroprotection, revealed by microarray analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 2019-2031
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Exacerbation of benzene pneumotoxicity in connexin 32 knockout mice : enhanced proliferation of CYP2E1-immunoreactive alveolar epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoon BI et al.
  • 雑誌名: Toxicology 195 ページ: 19-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Senescent B-lymphopoiesis is balanced in suppressive homeostasis : decrease in IL-7 and TGF-β levels in stromal cells of senescence-accelerated mice (SAM). (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi I et al.
  • 雑誌名: Experimental Biology and Medicine 229 ページ: 494-502
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The utility of genetically modified mouse assays for identifying human carcinogens : a basic understanding and path forward (2004)
  • 著者名/発表者名: MacDonald J et al.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 77(2) ページ: 188-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanism of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity: current review with implication of microarray analyses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoon BI, Li GX, Kanno J, Inoue T
  • 雑誌名: Toxicol Pathol 32 Suppl 2 ページ: 12-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mouse Nkdl, a Wnt antagonist, exhibits oscillatory gene expression in the PSM under the control of Notch signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa A, Kitajima S, Takahashi Y, Kokubo H, Kanno J, Inoue T, Saga Y
  • 雑誌名: Mech Dev 121(12) ページ: 1443-1445,3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Senescent B Lymphopoiesis Is Balanced in Suppressive Homeostasis: Decrease in Interleukin-7 and Transforming Growth Factor-beta Levels in Stromal Cells of Senescence-Accelerated Mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi I, Morimoto K, Hirabayashi Y, Li GX, Aizawa S, Mori KJ, Kanno J, Inoue T
  • 雑誌名: Exp Biol Med (Maywood) 229(6) ページ: 494-502
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exacerbation of benzene pneumotoxicity in connexin 32 knockout mice: enhanced proliferation of CYP2E1-immunoreactive alveolar epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoon BI, Hirabayashi Y, Kawasaki Y, Tsuboi I, Ott T, Kodama Y, Kanno J, Kim DY, Willecke K, Inoue T
  • 雑誌名: Toxicology 195(1) ページ: 19-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The utility of genetically modified mouse assays for identifying human carcinogens: a basic understanding and path forward. The Alternatives to Carcinogenicity Testing Committee ILSI HESI. (2004)
  • 著者名/発表者名: MacDonald J, French JE, Gerson RJ, Goodman J, Inoue T, Jacobs A, Kasper P, Keller D, Lavin A, Long G, McCullough B, Sistare FD, Storer R, van der Laan JW
  • 雑誌名: Toxicol Sci 77(2) ページ: 188-194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hormonally active agents and plausible relationships to adverse effects on human health. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue T
  • 雑誌名: Pure Appl Chem 77(11-129 ページ: 2555-2561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AhR suppresses hemopoiesis during steady state but accelerates cell cycle as an early response : a study of AhR-knockout mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y et al.
  • 雑誌名: Organohalogen Compounds 64 ページ: 270-273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity : cDNA microarray analyses using mouse bone marrow tissue. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoon BI et al.
  • 雑誌名: Environ Health Perspect 111 ページ: 1411-1420
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeted disruption of oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M et al.
  • 雑誌名: BLOOD 102 ページ: 3154-3162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hormonally active agents and plausible relationships to adverse effects on human health. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue T
  • 雑誌名: Pure Appl Chem 75(11-12) ページ: 2555-2561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AhR suppresses hemopoiesis during steady state but accelerates cell cycle as an early response: a study of AhR-knockout mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoon BI, Li GX, Fujii-Kuriyama Y, Kaneko T, Kanno J, Inoue T
  • 雑誌名: Organohalogen Compounds 64 ページ: 270-273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of nonthreshold leukemogenic response to methyl nitrosourea in p53-deficient C3H/He mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoshida K, Aizawa S, Kodama Y, Kanno J, Kurokawa Y, Yoshimura I, Inoue T
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 190(3) ページ: 251-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Feedback loops comprising D111, D113 and Mesp2, and differential involvement of Psen1 are essential for rostrocaudal patterning of somites. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Inoue T, Gossler A, Saga Y
  • 雑誌名: Development 130(18) ページ: 4259-4268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeted disruption of oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Hirabayashi Y, Sekiguchi T, Inoue T, Katsuki M, Miyajima A
  • 雑誌名: Blood 102(9) ページ: 3154-3162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity: cDNA microarray analyses using mouse bone marrow tissue. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoon BI, Li GX, Kitada K, Kawasaki Y, Igarashi K, Kodama Y, Inoue T, Kobayashi K, Kanno J, Kim DY, Inoue T, Hirabayashi Y
  • 雑誌名: Environ Health Perspect 111(11) ページ: 1411-1420
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Health hazards of enocrine-disrupting chemicals on humans as examined from the standpoints of their mechanisms of action. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Igarashi K, Sekizawa J
  • 雑誌名: JMAJ (Japan Mecical Association Journal) 46 ページ: 97-102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Handbook of Toxicogenomics (Toxicogenomics Applied to Hematotoxicology)(pp.583-608)(Ed : Borlak J., Weinheim) (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y et al.
  • 総ページ数: 673
  • 出版者: Wiley-VCH, Verlag GmbH
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Toxicogenomics Applied to Hematotoxicology Handbook of Toxicogenomics (Eds: Borlak J., Weinheim) (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Inoue T
  • 総ページ数: 583-608
  • 出版者: Wiley-VCH, Verlag GmbH
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Toxicogenomics (Introduction : Toxicogenomics-A new paradigm of Toxicology)(pp3-11)(Eds : Inoue T, Pennie WD.) (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue T
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: Springer, Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Molecular Mechanisms for Radiation-induced Cellular Response and Cancer Development (On the Mechanistic Differences of Benzene-induced Leukemogenesis between Wild type and p53 Knockout Mice)(pp.110-116)(Eds : K.Tanaka, T.Takabatake, K.Fujikawa, T.Matsumoto, F.Sato) (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, et al.
  • 総ページ数: 359
  • 出版者: Institute for Environmental Sciences, Aomori
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Introduction: Toxicogenomics-A new paradigm of Toxicology (Toxicogenomics) (Eds: Inoue T, Pennie WD.) (2003)
  • 著者名/発表者名: Inoue T
  • 総ページ数: 3-11
  • 出版者: Springer, Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] On the Mechanistic Differences of Benzene-induced Leukemogenesis between Wild type and p53 Knockout Mice. Molecular Mechanisms for Radiation-induced Cellular Response and Cancer Development. (Eds: Tanaka K, Takabatake T, Fujikawa K, Matsumoto T, Sato F.) (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoon BI, Kawasaki Y, Li GX, Kanno J, Inoue T
  • 総ページ数: 110-116
  • 出版者: Aomori, Institute for Environmental Sciences:
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Connexin 32 (Cx32) Plays Double Functions, a Promotion and a Protection, for the Chemically Induced Leukemogenesis. Molecular Mechanisms for Radiation-induced Cellular Response and Cancer Development. (Eds: Tanaka K, Takabatake T, Fujikawa K, Matsumoto T, Sato F. ) (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Yoon BI, Tsuboi I, Huo Y, Kodama Y, Otto T, Kanno J, Willeck K, Trosko JE, Inoue T
  • 総ページ数: 143-149
  • 出版者: Aomori, Institute for Environmental Sciences
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より