研究課題
基盤研究(C)
これまで実施計画に従って研究を実施するとともに、以下のような成果を得ることができた。先ず、インターヌクレオチド結合中のリン原子に、適当なアルキルリンカーを介してインターカレーターを結合したジヌクレオチド誘導体を構築し、生成するジアステレオマーを分離した後別々にキメラDNA中に導入したところ、一方の異性体のみが交差型三重鎖の安定性を向上すること、この効果は三重鎖形成時に特有であり、対応する二重鎖形成時には発現しないことを見出した(論文発表済み)。次ぎに、通常三重鎖形成の標的となるポリピュリン鎖中に一ヶ所ピリミジン塩基が出現する、いわゆるピリミジンギャップを含む標的に対しても三重鎖形成を行うことのできる新たな三重鎖形成核酸の創製を目指し、非ヌクレオシド性プラットホームであるビスヒドロキシプロピオン酸とインターカレーター結合させたコンジュゲートを合成した。このコンジュゲートを導入した三重鎖形成核酸は、ピリミジンギャップを有するポリピュリン鎖に結合し、安定な三重鎖を形成できることを見いだした(論文発表済み)。三重鎖形成能の向上に関し、核酸塩基部の修飾についても検討を行った。その結果キメラDNAのリンカー鎖中のピリミジン塩基C-4位にインターカレ一夕ーを導入することで、交差型三重鎖の安定性を大きく向上できることを見いだした(論文発表済み)。同様に、ビスヒドロキシプロピオン酸とインターカレーター結合させたコンジュゲートを上記リンカー鎖中に導入した場合、得られる修飾キメラDNAは標的二重鎖とほぼ生理的条件下でも安定な三重鎖を形成出来るだけでなく、不斉炭素を持つビスヒドロキシプロピオン酸を導入することで生成するジアステレオマーの何れもが、ほぼ等しい三重鎖安定化効果を示すという、非常に意外な結果を得ることができた。これによって、ここで企図しているキメラDNAの修飾法は、立体化学に依存することなく初期の効果をもたらしうる、非常に用途の広い修飾法であることが示された(論文発表済み)。金属配位子とインターカレーターからなる新規コンジュゲートとビスヒドロキシプロピオン酸とを結合させた三元系新分子を構築し、これを導入した新たな機能性キメラDNAの合成についても実施した。これらの研究で得られた修飾キメラDNAを用いた、遺伝子機能の制御に関する実験を行った。
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