研究課題
基盤研究(C)
糖ヌクレオチド輸送体はゴルジ装置、小胞体の膜に存在する340^-400アミノ酸からなるN末端とC末端を膜の細胞質側に露出させた、10回膜貫通型の膜介在性タンパク質で、糖ヌクレオチドをモノヌクレオチドとの対向輸送によってゴルジ装置や小胞体の内腔に運び込んでいる。輸送された糖ヌクレオチドは、糖供与体として糖鎖修飾に用いられている。1996年に初めて我々によってUDP-Galに対する、そして米国よりUDP-GlcNAc,ドイツよりCMP-Sia,に対する糖ヌクレオチド輸送体の遺伝子が同定され、その後、我々そしてその他のグループによっていくつかの輸送体遺伝子が確認され、糖ヌクレオチド輸送体は遺伝子ファミリーを形成することが示された。とATP非共役型の輸送体遺伝子は、HUGO Gene Nomenclature Committeeにより、SLC(solute carrier)として分類され、糖ヌクレオチド輸送体はSLC35遺伝子ファミリーとされた。この活動において、我々は、糖ヌクレオチド輸送体(SLC35)ファミリーの遺伝子を探索し、遺伝子シンボルを付与した。すなわち、全体として相同性を示す23遺伝子を見出し、SLC35ファミリーを、それぞれ比較的高い相同性を示すAからFまでの6つのサブファミリーに分けたうえで各遺伝子のシンボルを付与した。また、我々は、hUGTrel8と命名した、ショウジョウバエの個体発生に関与している輸送体fringe connection、および線虫の産卵口の形態形成に関与するSQV-7輸送体と高い相同性を示す輸送体遺伝子を見出していた。その相同性から、重要な生理的役割を果たしていることが示唆されたため、UGTrel8を培養細胞、及び酵母での発現を行い輸送活性等の解析を進めた。その結果、hUGTrel8はゴルジ装置に局在し、32kDaの見かけの分子量をもった、UDP-GlcNAcを輸送基質とする糖ヌクレオチド輸送体でることを明らかにした。さらに、ヒトSLC35C1に高い相同性を示すショウジョウバエの遺伝子を発現解析し、GDP-フコース輸送体(Gfr)であることを明らかにした。さらにGfr欠損ショウジョウバエを作成しヒトの糖鎖関連の遺伝疾患CDGIIcの良いモデルとなりうること、Notchの糖鎖修飾に、検出しうるだけの関与をしていることを示した。
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