研究課題
基盤研究(C)
再狭窄抑制剤、T細胞増殖抑制剤および抗がん剤としての薬効が注目されている薬剤ラパマイシンの哺乳動物細胞内標的タンパク質がmammalian Target of Rapamycin(mTOR)である。mTORはアミノ酸濃度などの細胞が活発に増殖できる環境条件を感知し、細胞成長を制御しているシステムを司る情報伝達系の中枢の分子と考えられている。本課題はmTORを中枢とした細胞成長制御シグナリングを担う分子を探索し、このシステムの解明に寄与することを目的として始められた。探索した分子は以下の通りである。mTOR複合体の構成因子として、ヒトではSimilar to Gβ-like proteinと命名されている326残基からなる機能未知のタンパク質を同定した。出芽酵母ホモログはLst8であった。核酸の新生には原料となる大量のアミノ酸を必要とすることから、アミノ酸を感知するmTOR系と核酸新生代謝制御系とが深く関わっているのではないかと考え、これを裏付ける分子の探索を行った。その結果、ピリミジン生合成経路において重要な役割を担っている分子を見出した。mTORが核酸新生代謝制御系にも関与していること示唆する成果である。mTOR系上流の鍵を握るTSC1-TSC2複合体と相互作用する分子としてGTPase Activating Proteinドメインを備えた機能未知タンパク質を同定した。この分子の結合領域はTSC1コイルドコイル領域のC末端側881-996に限定されていた。raptorに結合するタンパク質として分子シャペロンHsp90が同定された。Hsp90の阻害剤ゲルダナマイシン存在下でmTORの下流因子とmTORのリン酸化が抑制されたことからmTOR複合体がHsp90の標的であり、ゲルダナマイシンの抗がん剤の作用点の一つがmTORシグナリングであることが示唆された。
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