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本研究においては、小胞体内でミスフォールドした糖タンパク質の小胞体関連分解(ERAD)を促進する、マウスEDEMタンパク質の機能解析を行い、以下の点について明らかにすることができた。
1.小胞体マンノシダーゼI(ER ManI)は、N型糖鎖のマンノースをトリミングする酵素であり、この反応が糖タンパク質のERADの、最初の引き金になると考えられている。EDEMはER ManIと一次配列上のホモロジーをもつが、ER ManI同様の酵素活性はもっていない。私たちはERAD基質となる糖タンパク質の糖鎖構造を解析し、両者のERADへの作用機転が異なることを明らかにした。
2.EDEMは、小胞体ストレスによって発現が誘導される。小胞体ストレスの核へのシグナル伝達経路はUPR(unfolded protein response)として知られているが、近年哺乳類でのUPRに転写因子Xbp1が関与していることが明らかになった。私たちは、EDEM遺伝子がUPRの下流でXbp1によって誘導されること、この経路は小胞体シャペロンタンパク質の誘導とは異なることを明らかにした。
3.小胞体で生合成されてくる糖タンパク質は、小胞体に存在するレクチン様シャペロンであるカルネキシン・カルレティキュリンに結合して、フォールディングが促進される。私たちは、ERADで分解されるミスフォールドタンパク質も、まずカルネキシンに結合した後に、EDEMと結合することを見いだした。
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