細胞骨格・細胞運動に関わるMEK kinase 1(MEKK1)の機能解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15570162
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 湯尻 俊昭 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80346551)
• 研究分担者: 高橋 徹 山口大学, 医学部附属病院, 医員(臨床) ; 佐藤 穣 山口大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20253156)
• キーワード: MEKK1 / FAK / IRS1 / Calpain / Cell migration / Bcr-Abl

研究概要

我々はMEKK1とFAKが細胞内で生理的に結合していることを見出した。Epidermal Growth factor(EGF)刺激によって、その結合が増強され、focal adhesionに局在することを明らかにした。Insulin Receptor Substrate 1(IRS1)はFAKによりその発現は調節されているが、さらにMEKK1も同様にIRS1発現を転写レベルで調節していることを明らかにした。Insulin-like Growth Factor 1(IGF1)刺激によるERK活性化にMEKK1は貢献しているが、IRS1発現に依存しないERK活性化機構に働いていることを見出した。
細胞運動能におけるMEKK1の働きを詳細に検討した結果、MEKK1欠損細胞では細胞移動の際のrear-end detachmentが遅れるために運動能の低下を生じることを明らかにした。MEKK1のfocal adhesionの構成蛋白における影響を検討した結果、MEKK1欠損細胞ではspectrinやtalinのcalpainによるcleavage productの発現が低下していた。MEKK1はcalpainの活性を調節することにより、focal adhesion構成蛋白のリモデリングを変化させ、細胞運動に影響を与えることを示唆した。
さらに、慢性骨髄性白血病のBcr-Abl融合蛋白によるシグナル伝達機構にMEKK1が関与することを見出し、MEKK1-NFkB経路が抗アポトーシス作用に働いていることを明らかにした。.

研究成果

• [文献書誌] Yujiri T et al.: "MEK kinase 1 interacts with focal adhesion kinase and regulated insulin receptor substrate-1 expression"J.Biol.Chem.. 278. 3846-3851 (2003)
• [文献書誌] Cuevas BD et al.: "MEKK1 regulated calpain-dependent proteolysis of focal adhesion proteins for rear-end detachment of migrating fibroblasts"EMBO J.. 22. 3346-3355 (2003)
• [文献書誌] Nawata R et al.: "MEK Kinase 1 mediates the anti-apoptotic effect of the Bcr-Abl oncogene through NF-kB activation"Oncogene. 22. 7774-7780 (2003)
• [文献書誌] Takahashi T et al.: "Molecular mimicry by Helicobacter pylori CagA protein may be involved in the pathogenesis : of H. Pylori-associated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura"Brit J Haematol. 124. 91-96 (2004)