細胞骨格・細胞運動に関わるMEK kinase1(MEKK1)の機能解析

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15570162
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 湯尻 俊昭 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80346551)
• 研究分担者: 高橋 徹 山口大学, 医学部附属病院, 医員(臨床)
• キーワード: MEKK1 / Cell Migration / Calpain / Bcr-Abl / STAT3

研究概要

我々は、細胞運動能におけるMEKK1の働きを詳細に検討した結果、MEKK1欠損細胞では細胞移動時におけるrear-end detachmentが遅れるために、運動能の低下を生じることを明らかにした。MEKK1のfocal adhesionの構成蛋白における影響を検討した結果、MEKK1欠損細胞ではspectrinやtalinのcalpainによるcleavage productの発現が低下していた。さらにMEKK1はcalpainの活性を調節することにより、focal adhesion構成蛋白のリモデリングを変化させ、細胞運動に影響を与えることを示唆した。
我々は慢性骨髄性白血病のBcr-Abl融合蛋白によるシグナル伝達機構にMEKK1が関与することを見出し、MEKK1-NFkB経路が抗アポトーシス作用に働いていることを明らかにした。さらにMEKK1のBcr-Ablシグナル伝達経路における機能を詳細に調べるために、MEKK1-/-ES細胞を用いて解析した。Bcr-Abl蛋白を野生型ES細胞に遺伝子導入すると、LIF除去による分化誘導に対して未分化性を維持する表現型を呈する。一方、MEKK1-/-ES細胞においてはその様な表現型は認められず、分化傾向を示した。このことはES細胞においてMEKK1がBcr-Ablによる未分化維持機構に重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらにこのシグナル伝達はMEKK1-STAT3経路を介していることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Autografting followed by a reduced-intensity conditioning unrelated donor cord blood transplantation for a patient with refractory multiple myeloma : successful engraftment with minimal toxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando T et al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 74 ページ: 175-179
• [雑誌論文] Helicobacter pylori and chronic ITP : the discrepancy in the clinical responses to eradication therapy might be due to differences in the bacterial strains. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T et al.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 594
• [雑誌論文] Sustained cytogenetic remission induced by imatinib mesylate in a chronic myeloid leukemia patient who had relapsed into lymphoid crisis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2004)
  • 著者名/発表者名: Yujiri T et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 80 ページ: 67-69
• [雑誌論文] Gene targeting法によるMEK kinase1(MEKK1)の機能解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 湯尻俊昭
  • 雑誌名: 山口医学 53 ページ: 215-219
• [雑誌論文] Ablation of MEKK1 Suppresses Intimal Hyperplasia by Impairing Smooth Muscle Cell Migration and uPA Expression in a Mouse Blood Flow Cessation Model.
  • 著者名/発表者名: Li Y et al.
  • 雑誌名: Circulation (in press)