|
マグネシウム(II)の酸素親和性を反応制御の基盤とし、2-フルオロ-2-ジエチルボスホノ酢酸とアルデヒドのHWE反応をイソプロピルマグネシウムプロミド条件下に検討した。その結果、(s-Z)-アミドイステアとして創薬化学的に重要なZ-フルオロオレフィンの高立体選択的合成(E:Z〜0:100)を達成した。
次に、2-フルオロ-2-ジエチルホスホノ酢酸エチルの2位をアシル化し、得られた2-アシル体の水素化ホウ素ナトリウムによるジアステレオ選択的還元反応を検討した。その結果、還元反応に続きHWE反応様のオレフィン生成反応が一挙に進行し、フルオロオレフィンを高いZ選択性(E:Z=〜<1:>99)で合成することに成功した。本反応を基盤とし、2-フルオロ-2-ジエチルボスホノ酢酸エチルを出発原料とするペプチドミメティクスの新規合成法開発に着手したところ、鍵反応となる(1)2-アシル-2-フルオロ-2-ジエチルボスホノ酢酸エチルの還元-オレフィン化反応、ならびに(2)得られたフルオロオレフィンに含まれる2ヵ所のエステル部位の化学選択加水分解反応は、いずれも高い選択性で目的化合物を与えることが明らかになった。
さらに、安価で入手容易な不斉源であるイソマンニドあるいはイソソルビドの各種誘導体を不斉補助基とするホスホノ酢酸エステルを用い、n-ブチルリチウム条件下にσ対称プロキラルケトンである4-tert-ブチルシクロヘキサノンとの不斉HWE反応を検討した。その結果、目的とする含フッ素軸性キラリティー化合物がジアステレオ選択的(〜72% de)に得られた。また、イソマンニドあるいはイソソルビド誘導体を不斉補助基とするキラルホスホナート分子の折れ曲がり構造とジアステレオ選択性の相関が明らかとなった。
|
