ビタミンDレセプターアンタゴニストのデザインと合成:パジェット骨病治療薬

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590021
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
• 研究分担者: 本澤 忍 帝京大学, 薬学部, 助手 (90311547) ; 齋藤 望 帝京大学, 薬学部, 助手 (80349258) ; 藤島 利江 帝京大学, 薬学部, 講師 (90286980) ; 杉山 亨 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助手 (40242036)
• キーワード: ビタミンDレセプター(VDR) / 活性型ビタミンD_3 / アンタゴニスト / アゴニスト / TEI-9647 / Paget's骨病 / HL-60細胞 / 構造活性相関

研究概要

ビタミシDレセプター(VDR)に対するアンタゴニストとしてTEI-9647とTEI-9648が知られている。両者の違いは23位の立体化学がTEI-9647で23S、TEI-9648で23Rである。アンタゴニスト活性はTEI-9647の方が強く、HL-60細胞への活性型ビタミンD_3(10nM)の分化誘導作用に対するIC_<50>は8nMである。ここで、TEI-9647のVDR結合親和性、及び血中安定性がいずれも活性型ビタミンD_3より低いことが知られている。VDRアンタゴニストは、Paget's骨病の発症メカニズムの研究からその治療薬としての可能性が注目されている。我々は、TEI-9647を基本骨格としてそのたぐいまれなアンタゴニスト活性を向上させることにより、なぜTEI-9647がアンタゴニスト活性を示すのかを調べるとともに、Paget's骨病の治療薬としての可能性を研究するために、次の2点を最初の到達目標とした。それぞれに対する研究実績と共に述べる。
1.VDRへの結合親和性を高める:我々はVDRアゴニストのVDR結合親和性の向上に、2α位の化学修飾が有効であることを見出している。TEI-9647もアンタゴニスト作用発現にはVDRに結合することが必要なため、TEI-9647の2α位を化学修飾(メチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシプロポキシ基などを導入)した。その結果、VDR結合親和性を5倍まで上昇させることに成功した。
2.血中安定性を高める:TEI-9647は側鎖にα,β-不飽和ラクトン構造を有するため、この部分が生理的条件に構造上不安定であると考えられる。TEI-9647の血中T_<1/2>は数十分である。我々はラクトン環24位に置換基を導入することにより立体障害を設け、血中安定性を向上させ、かつ、アンタゴニスト活性発現に対する24位の文体化学と嵩高さの影響を調べた。その結果、血中T_<1/2>は数時間程度まで向上した。
以上の分子デザインを踏まえ、2α位と24位を同時修飾した結果、両置換基の相乗的効果がアンタゴニスト活性に表れ、最高のもので活性型ビタミンD_3(10nM)の分化誘導作用に対するIC_<50>値は0.13nMという、TEI-9647に比べ顕著な活性上昇を実現した。

研究成果

• [文献書誌] Yoshitomo Suhara, et al.: "Synthesis of Novel 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 with an Amide Conjugate"Heterocycles. 62・1. 423-436 (2004)
• [文献書誌] Nozomi Saito, et al.: "Dramatic Enhancement of Antagonistic Activity on Vitamin D Receptor : A Double Functionalization of 1α-Hydroxyvitamin D_3-26,23-Lactones"Organic Letters. 5・25. 4859-4862 (2003)
• [文献書誌] Nozomi Saito, et al.: "Remarkable Effect of 2α-Modification on the VDR Antagonistic Activity of 1α-Hydroxyvitamin D_3-26,23-Lactones"Organic & Biomolecular Chemistry. 1・24. 4396-4402 (2003)
• [文献書誌] Shinobu Honzawa, et al.: "Synthesis of A-Ring Synthon of 2α-Sunstituted Vitamin D_3 Analogues Utilizing Grignard Reaction Towards Methyl 2,3-Anhydro-4,6-O-benzylidene-α-D-mannopyranoside"Heterocycles. 61. 327-338 (2003)
• [文献書誌] Tatsuya Kusudo, et al.: "Metabolism of 20-Epimer of 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 by CYP24 : Species-based Difference between Humans and Rats"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309・4. 889-892 (2003)
• [文献書誌] Keiichiro Ono, et al.: "Synthesis of 2-Modified 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 with Julia Olefination : High Potency in Induction of Differentiation on HL-60 Cells"The Journal of Organic Chemistry. 68・19. 7407-7415 (2003)
• [文献書誌] Shinobu Honzawa, et al.: "Concise Synthesis and Biological Activities of 2α-Alkyl- and 2α-(ω-Hydroxyalkyl)-20-epi-lα, 25-Dihydroxyvitamin D_3"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 13・20. 3503-3506 (2003)
• [文献書誌] Toru Sugiyama, et al.: "Aggregation of RecA-Derived Peptides on Single-Stranded Oligonucleotides Triggered by Schiff Base-Mediated Crosslinking"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 13・17. 2847-2851 (2003)
• [文献書誌] Toshie Fujishima, et al.: "Design and Synthesis of Potent Vitamin D Receptor Antagonists with A-Ring Modifications : Remarkable Effects of 2α-Methyl Introduction on Antagonistic Activity"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 11・17. 3621-3631 (2003)
• [文献書誌] Akihiro Yoshida, et al.: "Efficient and Convergent Coupling Route for the Short-step Synthesis of Enantio-pure 2α- and 2β-Alkylated 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 Analogues"Synlett. 8号. 1175-1179 (2003)
• [文献書誌] Toshie Fujishima, et al.: "Synthesis of 2,2-Dimethyl-1,25-dihydroxyvitamin D_3 : A-Ring Structural Motif that Modulates Interactions of Vitamin D Receptor with Transcriptional Coactivators"Organic & Biomolecular Chemistry. 1・11. 1863-1869 (2003)
• [文献書誌] Atsushi Kittaka, et al.: "2α-(3-Hydroxypropyl)- and 2α-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 Accessible to Vitamin D Receptor Mutant Related to Hereditary Vitamin D-Resistant Rickets"Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 51・3. 357-358 (2003)
• [文献書誌] 橘高敦史(翻訳): "メディシナルケミストリー 第5章「受容体での薬物作用」"丸善株式会社(東京・日本橋). 597(27) (2003)
• [文献書誌] Hiroaki Takayama, et al.: "Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy"Springer-Verlag Berlin・Heidelberg, Germany. 432(29) (2003)