| 研究課題/領域番号 |
15590065
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| 研究機関 | 北海道薬科大学 |
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研究代表者 |
三浦 俊明 北海道薬科大学, 薬学部, 教授 (00094855)
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| 研究分担者 |
村岡 早苗 北海道薬科大学, 薬学部, 助手 (20347793)
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| キーワード | 抗炎症薬 / 粘膜障害 / フリーラジカル / ピロキシカム / アルコール脱水素酵素 / サリチル酸 / アスピリン / 吸着 |
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| 研究概要 |
これまでに、ペルオキシダーゼによって抗炎症剤は1電子酸化されることによって活性化されてラジカルとなり、それによってさまざまな障害が誘発されてくることを明らかにしてきた。しかしながら、抗炎症剤の構造が多様であるように、フリーラジカルの発生を介した障害の機構は、各抗炎症剤で非常に異なるものであった。
2003年度までにインドメタシン、フェニルブタゾン、メフェナム酸について明らかにしてきたので、2004年度は抗炎症剤としてピロキシカム及びアスピリンの場合について検討した。アスピリンは生体中ですみやかにサリチル酸に分解されるので、サリチル酸を用いて検討した。これまでのところ抗炎症剤による各種酵素の阻害には、酸素が関与する場合と、酸素が関与しない場合があることが明らかになってきた。ピロキシカムの場合は、酸素が関与する例であり、サリチル酸の場合は酸素が関与しない例になる。それぞれの場合のユニークな点について、以下にのべる。
(1)ピロキシカムの場合
ピロキシカムは酸素がある場合により広範な障害を誘発するので、ペルオキシルラジカルが主として障害を引き起こすものと考えた。しかしながら、ピロキシカムによるアルコール脱水素酵素(ADH)の阻害は、Superoxide dismutase(SOD)がきわめて高い防御効果を発揮した。SODによる防御作用はインドメタシンによる脂質過酸化の場合においても観察された。いずれの場合においてもスーパーオキシドを介して障害が起こっていることを示している。ピロキシカム(P)の作用機構として、下に示すようにペルオキシラジカル(POO・)と過酸化水素が反応して発生したスーパーオキシドによっているものと考えた。
POO・+H_2O_2→POO^-+2H^++O_2^-
(2)サリチル酸の場合
サリチル酸の場合は酵素としてクレアチンキナーゼ(CK)を用いた。ペルオキシダーゼによって活性化されたサリチル酸は、これまでに調べた抗炎症剤と同様に、酵素SH基を酸化してCKの不活性化を引き起こした。しかし、これまでに調べたどの抗炎症剤とも違って、活性化されたサリチル酸は酵素タンパク質に結合して酵素活性を阻害していた。フェノール化合物においてみられるように、おそらくサリチル酸はダイマーとなってタンパク質に結合しているものと思われる。
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