| 研究課題/領域番号 |
15590065
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| 研究機関 | 北海道薬科大学 |
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研究代表者 |
三浦 俊明 北海道薬科大学, 薬学部, 教授 (00094855)
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| 研究分担者 |
村岡 早苗 北海道薬科大学, 薬学部, 講師 (20347793)
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| キーワード | フェニルブタゾン / 過酸化物 / α_1-アンチプロテアーゼ / ラジカル / ペルオキシダーゼ / スルファサラジン / 5-アミノサリチル酸 / 大腸炎 |
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| 研究概要 |
(1)フェニルブタゾン(PB):非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の中でもPBは消化管粘膜障害に加えて顆粒球の著しい減少や肝障害など副作用が際だって著しい。一般に、ペルオキシダーゼによって酸化されるNSAIDsはいずれもNSAIDsラジカルとなって、細胞障害を引き起こす。しかしながら、他のNSAIDsに比してのPBの際だった副作用が、何に由来するのか明らかではない。一方、α_1-アンチプロテアーゼ(AT)は種々の酸化ストレスに対して感受性があるので、PBの酸化に際して引き起こされる障害のマーカー分子として用いた。
ペルオキシダーゼによって活性化されたPBはATのプロテアーゼ阻害能を著しく障害したが、この障害は嫌気的な条件下では惹起されず、PBのスペクトルは好気的条件でのみ著しく変化した。これらのことから好気的条件下、PBが分解される過程でAT障害が引き起こされているものと考えた。ラジカル消去剤を用いて検討したところ、ラジカル消去剤はATの不活性化を強く抑制した。反応途中にカタラーゼを添加して、ペルオキシダーゼによるPBの酸化を停止させてもATの不活性化が進行したこと、およびヨードメトリー反応では過酸化物生成が検出されたので、ATの不活性化はPBのペルオキシラジカルとその過酸化物によっていると結論した。ペルオキシダーゼによるNSAIDsの酸化反応で過酸化物生成が検出されるのはPBのみであり、そのことがPBの際だった障害作用に関係しているものと考えられる。実際、その他のRSAIDsではATの不活性化は認められなかった。
(2)スルファサラジン(SA):SAはペルオキシダーゼによって活性化され、マーカー分子として用いたlactate dehydrogenase(LDH)の不活性化を引き起こした。しかしながら、SAの構成成分である5-アミノサリチル酸(5AS)は、このLDHの不活性化を競合的に抑制した。SA自身は腸管中で活性化されて生体成分を障害するが、SAの分解で生成された5SAは障害作用をブロックしかつ顆粒球の作用を抑制して大腸炎を抑制しているものと考えられる。詳細は投稿中である。
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