| 研究課題/領域番号 |
15590074
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 北陸大学 |
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研究代表者 |
古林 伸二郎 北陸大学, 薬学部, 教授 (10186744)
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| 研究分担者 |
篠原 治道 金沢医科大学, 医学部, 教授 (20135007)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| キーワード | 培養脈絡膜 / N^ε-(Carboxymethyl)lysine(CML) / 加齢関連疾患 / 血管内皮前駆細胞 / 血管新生 / Nifedipine / β-eudesmol / 抗血管新生作用 |
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| 研究概要 |
脈絡膜の血管新生に対する主要なメイラード反応後期生産物(AGE)の一つであるN^ε-(Carboxymethyl)lysine(CML)の効果を加齢ラットや糖尿病ラットの培養脈絡膜組織を用いて検討した。培養脈絡膜は加齢や糖尿病態によっていずれもフィブリンゲル中で新生血管様構造体を異常に増生した。この血管様構造体は電子顕微鏡下で狭い管腔を形成し、血管様構造体から単離した細胞はCD34^+とCD34^-細胞から構成されていた。これらの細胞は典型的な血管内皮細胞よりむしろ線維芽細胞様の特徴を有したので、血管内皮前駆細胞である可能性を示唆できた。CMLが血管様構造体の形態に影響せず、血管様構造体の増生とCD34^+細胞の増殖を平行して特異的に増加させた。加齢や糖尿病ラットの血管新生異常は内因性CMLによって誘発され、CMLが培養脈絡膜からPDGF-BおよびTNF-α、VEGFをこの順序に遊離して血管新生を促進する事を見い出した。VEGFの遊離はTNF-αの遊離より遅れ、その経日変化と血管新生の経日変化が一致した。以上の結果から、CMLの血管新生機序が血管内皮前駆細胞からのTNF-αの遊離とTNF-αによるVEGFの遊離を介して血管新生を亢進する作業仮説を立てることができた。TNF-αの管新生作用をNifedipineが非競合的に抑制したことから、TNF-αの作用機序に電位依存性L型Caチャネルの開口が関与すると示唆できた。他方、漢方薬蒼朮の成分β-eudesmolがin vivo血管新生やMatrigel中でのヒト血管内皮細胞の管腔形成を抑制し、その抑制機構にVEGFやbFGFによるExtracellular signal-regulated kinase(ERK)1/2活性の抑制が関与していることを見出した。
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