| 研究概要 |
従来より神経伝達物質ヒスタミンを内在性リガンドとする受容体としてH_1及びH_2受容体が知られており、そのアンタゴニストが抗アレルギー薬及び抗潰瘍薬として臨床利用されている。さらに、様々な薬理学的実験結果からこれらとは別のヒスタミン受容体としてH_3受容体の存在が示され、そのアゴニストあるいはアンタゴニストの医薬としての利用が期待されている。さらに最近になって第四のヒスタミン受容体H_4受容体がクローニングされ、H_3受容体と非常に配列類似性が高いことが分かった。本研究は、シクロプロパン環の構造特性に着目して開発した医薬分子設計用ユニットを用いて、今までに報告例のないH_3受容体特異的機能分子、即ちH_1及びH_2受容体のみならずH_4受容体にも作用しないH_3アゴニスト及びアンタゴニストを創製するとともに、この医薬分子設計用シクロプロパンユニットの有用性を明らかにすることを目的として研究を進めた。
"folded型"配座制限誘導体がH_3特異的アゴニストを示すことを既に明らかにした。この知見を基に、イミダゾール部とアミノ部の空間配置が受容体結合を規定すると考え、16種類のヒスタミン配座制限誘導体を設計した。なお、ある受容体の選択的なアゴニストの構造上の適当な部位に芳香環を付与することで、しばしばアンタゴニストへの機能変換が可能である(アンブレラ効果)ことから、アミノ基上に脂溶性基を導入する,ことにした。これらを合成し、薬理活性を評価した結果、目的のH_3受容体選択的なアンタゴニストを見出すことに成功した。さらに、H_4受容体に対しても選択的なアンタゴニストの創出にも成功した。これらの研究により、"extended"型の配座制限誘導体が顕著なアンタゴニスト活性を示すことが明らかになった。
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