癌転移抑制剤と抗HIV剤を指向したCXCR4アンタゴニストの開発研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590099
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
• キーワード: CXCR4アンタゴニスト / 癌転移抑制剤 / HIV侵入阻害剤 / T140 / 環状ペプチド / 低分子化 / 膵臓癌 / 乳癌

研究概要

以前、著者はT細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストT140(アミノ酸14残基ペプチド)を発見した。今年度、T140のpharmacophore Arg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する低分子化合物FC131を見い出した。また、このFC131を基にさらに低分子化研究を行った。FC131の各構成アミノ酸のAlaスキャン、および5残基の環状ペプチドの各アミド結合部位をN-メチル化することにより、活性発現に必要なアミノ酸残基とアミド結合の同定を行った。これにより、FC131を超える有用なリード化合物FC122が見い出された。さらに、14残基のT140誘導体の新規pharmacophoreとして、N末端の芳香族アシル基(p-fluorobenzoylmoiety等)を発見した。これらpharmacophore群を用いた低分子化により、別の新規リード化合物を創出した。以上の新規化合物の活性は、CXCR4 antagonist活性と抗HIV活性を中心に評価した。一方、著者らおよびMullerらは以前、膵臓癌、乳癌やmelanomaの転移にSDF-CXCR4系が重要な役割を果たしていることを報告した。今年度著者は、T140誘導体がin vitroにおいて、膵癌細胞の亢進を抑制することを見い出し、また、in vivo(マウス)において、乳癌細胞の肺への転移を有意に抑制することを明らかにした。さらに、melanomaの転移や慢性リンパ性B細胞白血病の進行に対しても、T140誘導体はin vitroで有効な結果を得た。以上今年度は、CXCR4アンタゴニストT140を基盤とした低分子化を行い、また、これらの化合物の癌転移抑制剤およびHIV侵入阻害剤としての有効性を評価した。

研究成果

• [文献書誌] N.Fujii, H.Nakashima, H.Tamamura: "The Therapeutic Potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV"Expert Opin.Investig.Drugs. 12(2). 185-195 (2003)
• [文献書誌] H.Tamamura, et al.: "Reduction of Peptide Character of HIV Protease Inhibitors that Exhibit Nanomolar Potency against Multi-drug Resistant HIV-1 Strains"J.Med.Chem.. 46(9). 1764-1768 (2003)
• [文献書誌] N.Fujii, H.Tamamura, et al.: "Molecular-Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation-and Sequence-Based Libraries"Angew.Chem.Int.Ed.. 42(28). 3251-3253 (2003)
• [文献書誌] H.Tamamura, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer"FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)
• [文献書誌] T.Mori, H.Tamamura, et al.: "CXCR4 Antagonist Inhibits Stromal Cell-derived Factor 1-induced Migration and Invasion of Human Pancreatic Cancer"Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)
• [文献書誌] H.Tamamura, et al.: "Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol.20.The Search for an Elusive Binding Site on Protein Kinase C(PK-C)through Relocation of the Carbonyl Pharmacophore along the sn-1 Side Chain of DAG-lactones"J.Med.Chem.. 47. 644-655 (2004)