核内レセプター変異疾患に対する薬物の分子設計と合成

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590107
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 栗原 正明 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (20205206)
• キーワード: 核内レセプター / 薬物設計 / レセプター変異疾患 / コンピュータモデリング

研究概要

核内レセプターの変異によって起こる疾病があり、これらの疾病は遺伝子の変異によって起きるもので、難病とされているものが多い。当研究者は、これらの疾病に対する薬物開発に興味を持った。これは遺伝的に起こる疾病に対する化学的なアプローチと考えられる。ごく最近、同様な研究が変異タンパクに対する「pharmacological rescue」(J.A.C.S.,2001,152)という概念として提唱された。
本研究では、核内レセプター変異疾患に対する薬物の分子設計と合成をおこなう。特に、ピタミンD受容体機構異常症(特定疾患)の治療薬の開発を目的とする。つまり、異常レセプターに結合する救済型ビタミンDを設計することである。さらに、ここでの方法論を、他のレセプター異常症治療薬の開発に応用する。
〇アンカー型ビタミンD_3アナログの設計と合成
天然型の活性ビタミンD_3では3つの水酸基がレセプターと2つずつ合計6つの水素結合を形成している。変異型ビタミンDレセプター(VDR)は、274のアルギニンがロイシンに変異しているので天然型の活性型ビタミンD_3の1位の水酸基と水素結合を作れず、親和性が低く、遺伝的くる病が起きる。
そこで、2位に、水酸基をもつアルキル基(アンカー部)を導入し、144のアスパラギン酸と水素結合を形成し、レセプターとの結合を強める分子の設計を行い、合成を行った。

研究成果

• [文献書誌] M.Kurihara, W.Hakamata: "Convenient Preparation of Cyclic Acetals Using Diols, TMS-source and a Catalytic Amount of TMSOTf"J.Org.Chem.. 68. 3413-3415 (2003)
• [文献書誌] M.Tanaka, S.Nishimura, M.Oba, Y.Demizu, M.Kurihara, H.Suemune.: "An Extended Planar C_5 Conformation and a 3_<10>-Helical Structure of Peptide-Foldamer Constituted of Diverse α-Ethylated α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Chemistry Eur.J.. 9. 3082-3090 (2003)
• [文献書誌] A.Kittaka, M.Kurihara, S.Peleg, Y.Suhara, H.Takayama: "2α-(3-Hydroxypropyl)- and 2α-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-vitamin D_3 Accessible to Vitamin D Receptor Mutant Related to Hereditary Vitamin D-Resistant Rickets"Chem.Pharm.Bull.. 51. 357-358 (2003)
• [文献書誌] S.Honzawa, Y.Suhara, K.Nihei, N.Saito, S.Kishimoto, T.Fujishima, M.Kurihara, T.Sugiura, K.Waku, H.Takayama, A.Kittaka.: "Concise Synthesis and Biological Activities of 2α-Alkyl-and 2a-(w-Hydroxyalkyl)-20-epi-1a,25-dihydroxyvitamin D_3"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 3503-3506 (2003)
• [文献書誌] M.Kurihara, M.Tanaka, M.Oba, H.Suemune: "Computational Study on Conformation of Oligopeptides Containing Chiral alpha, alpha-Disubstituted Amino Acids"Peptides 2002,. 786-787 (2003)
• [文献書誌] E.Okada, Y.Komazawa, M.Kurihara, H.Inoue, N.Miyata, H.Okuda, T.Tsuchiya, Y.Yamakoshi: "Synthesis of C_<60> derivative for photoaffinity labeling"Tetrahedron Lett.. 45. 527-529 (2004)