土壌微生物より単離された新規抗腫瘍因子DIFの作用および作用機構解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590123
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 久保原 禅 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (00221937)
• 研究分担者: 保坂 公平 群馬大学, 医学部, 教授 (70108992) ; 小島 至 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492)
• キーワード: Dictyostelium / DIF-1 / PDE1 / 抗腫瘍因子 / Erk

研究概要

細胞性粘菌Dictyostelium discoideumは、最も下等な多細胞生物の1種であり、単純な分化・発生様式を示す。細胞性粘菌の柄細胞分化誘導因子として、粘菌細胞が産生する低分子脂溶性物質DIF-1が同定されている(1987年)。我々は、このDIF-1に抗腫瘍活性があることを発見し(1995年)、以来、その作用機構の解析を行ってきた。DIF-1は我々が調べたすべての腫瘍細胞に対して増殖阻害活性を示し、場合によっては細胞分化を誘導・促進した。しかしながら、DIF-1の作用機構の詳細やDIF-1のターゲットは明らかにされていなかった。
本研究において、我々は、1)K562ヒト白血病細胞において、DIF-1がErk活性を抑制することによって、G1cyclinsの発現を抑制し、Rbタンパク質を脱リン酸化することによって、細胞周期をG1期に停止させることを示した(Akaishi et al. Eur. J. Pharmacol. 2003)。
さらに、2)DIF-1の薬理学的ターゲットの少なくとも1つを世界に先駆けて発見した。すなわち、DIF-1がcAMP分解酵素であるphophodiesterase1(PDE1)に直接結合して酵素活性を阻害することを示した(Shimizu et al. Cancer Res. 2004)。
現在、PDE1以外にもDIF-1のターゲットがあるのかどうかを含め、DIF-1の作用機構の詳細を解析している。

研究成果

• [文献書誌] Akaishi E, Narita T, Kawai S, Miwa Y, Sasaguri T, Hosaka K, Kubohara Y: "Differentiation-inducing factor-1-induced growth arrest of K562 leukmia cells involves the reduction of ERK1/2 activity"European Journal of Pharmacology. 485. 21-29 (2003)
• [文献書誌] Shimizu K, Murata T, Tagawa T, Takahashi K, Ishikawa R, Abe Y, Hosaka K, Kubohara Y: "Calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1) is a pharmacological target of differentiation-inducing factor-1, an anti-tumor agent isolated from Dictyostelium."Cancer Research. (印刷中). (2004)