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2004 年度 実績報告書

腎障害時における肝代謝型薬剤のバイオアベイラビリティ変動機構

研究課題

研究課題/領域番号 15590126
研究機関富山医科薬科大学

研究代表者

橋本 征也  富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90228429)

研究分担者 合葉 哲也  富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00231754)
田口 雅登  富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20324056)
キーワードバイオアベイラビリティ / 腎障害 / 肝代謝 / プロプラノロール / 薬物吸収 / CYP3A
研究概要

肝代謝クリアランスが大きい薬物については、経口投与時に肝初回通過効果を受けるため、バイオアベイラビリティに大きな変動が認められる。申請者らは最近、チトクロームP450(CYP)3A4で代謝される免疫抑制剤タクロリムスの体内動態を検討した結果、経口投与時の初回通過効果に対しては、肝臓のみならず小腸における代謝が大きく関与し、薬物動態の個体差の極めて重要な原因となっている事を見出した。さらに、タクロリムスや抗不整脈薬アジマリン、あるいはβ遮断薬プロプラノロールのように肝代謝が飽和性を示す薬剤では、小腸における吸収・代謝速度の変動が、肝初回通過効果に対しても影響を及ぼすとの知見を得ている。そこで、本研究では、生体異物障壁としての小腸および肝臓の協働機能に注目し、バイオアベイラビリティの変動機構に関して主に基礎的観点から解析を行う事を目的として以下の検討を行った。
1.腎障害時における小腸・肝代謝型薬剤のバイオアベイラビリティ変動機構:小腸と肝臓の代謝機能を評価するため、各種腎障害モデルラットを用いて組織中のCYP3A分子種のタンパク発現量と薬物代謝活性の変動性を評価した。また、小腸薬物吸収速度や肝CYP発現量の変動とは異なる新たな肝代謝変動機構の解明を行った。
2.小腸および肝臓の協働機能の速度論的解析:小腸薬物吸収速度に及ぼすP-糖蛋白質やCYP3A4発現量の影響について記述可能な速度論モデルを構築するため、Caco-2細胞を用いた薬物輸送・代謝実験系を確立した。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] Intestinal expression and metabolic activity of the CYP3A subfamily in female rats.2005

    • 著者名/発表者名
      Aiba, Tetsuya
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 28・2

      ページ: 311-315

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Pharmacokinetic characterization of transcellular transport and drug interaction of digoxin in Caco-2 cell monolayers.2005

    • 著者名/発表者名
      Aiba, Tetsuya
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 28・1

      ページ: 114-119

  • [雑誌論文] Intestinal absorption and hepatic extraction of porpranolol and metoprolol in rats with bilateral ureteral ligation.2004

    • 著者名/発表者名
      Okabe, Hiromi
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27・9

      ページ: 1422-1427

  • [雑誌論文] Nonlinear mixed effects model analysis of the pharmacokinetics of metoprolol in routinely treated Japanese patients.2004

    • 著者名/発表者名
      Taguchi, Masato
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27・10

      ページ: 1642-1648

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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