MDR1遺伝子診断に基づくオーダーメイド薬物療法

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590130
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 栄田 敏之 神戸大学, 医学部附属病院, 助教授 (00304098)
• 研究分担者: 奥村 勝彦 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (60025707) ; 青山 伸郎 神戸大学, 医学部附属病院, 助教授 (30243299)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 薬物輸送担体 / トランスポーター / MDR1 / 遺伝子 / 遺伝子診断 / ファーマコゲノミクス / ファーマコジェネティクス / シクロスポリン

研究概要

本研究では、薬物の体内動態、特に、経口吸収、胆汁中排泄、腎排泄に関与しているとされる薬物輸送担体MDR1について、それをコードする遺伝子MDR1の遺伝子診断に基づいて、患者個々に対して最も適した薬剤と用法用量を選択すること、すなわち、オーダーメイド薬物療法を実施することが可能であるか否かについて検討を行った。
具体的には、MDR1の典型的な基質である強心配糖体ジゴキシンについて、健常人を対象に、単回経口投与後の血清中濃度推移が、MDR1遺伝子のエクソン26、3435位における遺伝的多型C3435Tにより規定されることを明らかにした。また、健常人十二指腸の生検組織中のMDR1 mRNA発現量がC3435Tにより規定されることも明らかにした。
以上の健常人を対象とした研究成果に基づいて、免疫抑制剤シクロスポリンについて、小児科外来患者を対象に検討を行った結果、健常人における結果と全く同様に、疾患、併用薬剤の種類にかかわらず、Cのホモ型の患者の血中濃度がTのホモ型と比較して高いこと、およびCとTのヘテロ型がその中間に位置することが明らかとなった。これらの結果については、原著英論文6報、英総説4編として公表した。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclosporine A absorption profiles in children with nephritic syndrome (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Nozu, et al.
  • 雑誌名: Pediatr.Nephrol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cyclosporin A absorption profiles in children with nephrotic syndrome (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Nozu, K.Iijima, T.Sakaeda, K.Okumura, K.Nakanishi, N.Yoshikawa, M.Honda, M.Ikeda, M.Matsuo
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol.(PMID: 15856324) (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Sakaeda, T.Nakamura, K.Okumura
  • 雑誌名: Curr Top.Med. Chem.(PMID: 15379652) 4(13) ページ: 1385-1398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacogenetics of MDR and MRP subfamilies (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Okamura, T.Sakaeda, K.Okumura
  • 雑誌名: Personalized Med.(PMID: not defined yet) 1(1) ページ: 85-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MDR1 genotype-related duodenal absorption rate of digoxin in healthy Japanese subjects (2003)
  • 著者名/発表者名: Y.Morita, et al.
  • 雑誌名: Pharm.Res. ページ: 552-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MDR1 genotype-related duodenal absorption rate of digoxin in healthy Japanese subjects (2003)
  • 著者名/発表者名: Y.Morita, T.Sakaeda, M.Horinouchi, T.Nakamura, K.Kuroda, I.Miki, K.Yoshimura, T.Sakai, D.Shirasaka, N.Aoyama, M.Kasuga, K.Okumura
  • 雑誌名: Pharm.Res.(PMID: 12739761) 20(4) ページ: 552-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacogenetics of MDR1 and its impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs (2003)
  • 著者名/発表者名: T.Sakaeda, T.Nakamura, K.Okumura
  • 雑誌名: Pharmacogenomics(PMID: 12831320) 4(4) ページ: 397-410
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of the mutation ( C3435T ) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects (2002)
  • 著者名/発表者名: T.Nakamura, et al.
  • 雑誌名: Clin.Pharmacol.Ther. 71(4) ページ: 297-303
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects (2002)
  • 著者名/発表者名: Y.Moriya, et al.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 25(10) ページ: 1356-1359
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Significant genetic linkage of MDR1 polymorphisms at positions 3435 and 2677: functional relevance to pharmacokinetics of digoxin (2002)
  • 著者名/発表者名: M.Horinouchi, et al.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 19(10) ページ: 1581-1585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of the mutation (C3435T) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects (2002)
  • 著者名/発表者名: T.Nakamura, T.Sakaeda, M.Horinouchi, T.Tamura, N.Aoyama, T.Shirakawa, M.Matsuo, M.Kasuga, K.Okumura
  • 雑誌名: Clin.Pharmacol.Ther. (PMID: 11956513) 71(4) ページ: 297-303
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects (2002)
  • 著者名/発表者名: Y.Moriya, T.Nakamura, M.Horinouchi, T.Sakaeda, T.Tamura, N.Aoyama, T.Shirakawa, A.Gotoh, S.Fujimoto, M.Matsuo, M.Kasuga, K.Okumura
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull(PMID: 12392094) 25(10) ページ: 1356-1359
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Significant genetic linkage of MDR1 polymorphisms at positions 3435 and 2677 : functional relevance to pharmacokinetics of digoxin (2002)
  • 著者名/発表者名: M.Horinouchi, T.Sakaeda, T.Nakamura, Y.Morita, T.Tamura, N.Aoyama, M.Kasuga, K.Okumura
  • 雑誌名: Pharm.Res.(PMID: 12425480) 19(10) ページ: 1581-1585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MDR1 genotype-related pharmacokinetics and pharmacodynamics (2002)
  • 著者名/発表者名: T.Sakaeda, T.Nakamura, K.Okumura
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull.(PMID: 12419946) 25(11) ページ: 1391-1400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MDR1 genotype-related pharmacokinetics of digoxin after single oral administration in healthy Japanese subjects (2001)
  • 著者名/発表者名: T.Sakaeda, et al.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 18(10) ページ: 1400-1404
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MDR1 genotype-related pharmacokinetics of digoxin after single oral administration in healthy Japanese subjects (2001)
  • 著者名/発表者名: T.Sakaeda, T.Nakamura, M.Horinouchi, M.Kakumoto, N.Ohmoto, T.Sakai, Y.Morita, T.Tamura, N.Aoyama, M.Hirai, M.Kasuga, K.Okumura
  • 雑誌名: Pharm.Res.(PMID: 11697464) 18(10) ページ: 1400-1404
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より