| 研究課題/領域番号 |
15590140
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
林 正弘 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (20012669)
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| 研究分担者 |
富田 幹雄 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (60207610)
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| キーワード | P-glycoprotein / 吸収改善 / 吸収部位差 / トランスポーター / 感染症 / mdr1a mRNAレベル |
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| 研究概要 |
1.吸収促進剤のP-glycoprotein (P-gp)機能修飾について、酒石酸によるRhodamine 123 (Rho123)の吸収動態変化から評価した。Rho123の腸管ループ内残存量からRho123の消失クリアランスを算出するIn Situ法は、薬物吸収におけるP-gpのWhole Bodyでの寄与率算出に非常に有用である。コントロール条件下での空腸、回腸および結腸からの消失クリアランスは、各々0.47、1.15および0.83μl/min/cmであり、これに対してP-gpの選択的阻害剤ベラパミルを共存させることで、それぞれ1.28、2.08および1.14μl/min/cmに増大した。この結果は、部位特異的なP-gp機能活性の存在を示すものである。次に酒石酸を添加した場合の消失クリアランスは、それぞれ0.142、1.43および1.80μl/min/cmに増大した。小腸においては、In Vitroで見出された細胞間隙ルートの変化が認められないことから、特に回腸からのP-gp基質の吸収改善は、酒石酸による選択的P-gp機能の修飾によることが示された。
2.吸収性予測システムに関しては、遺伝子診断に基づいた方法の開発を試みた。当初予定した大腸炎はモデル作成が難しく、今回はLipopolysaccharideの腹腔内投与により作成した感染症モデルラットを用いて、回腸におけるmdr1a mRNAレベルとRho123の吸収動態に非常に高い相関が見出された。また感染症の重症度により吸収動態に変動が見られ、mdr1a mRNAレベルからその吸収動態を十分に説明出来ることが示された。しかしこの方法は侵襲的なものであるため、非侵襲的な方法の開発が不可欠である。その方法の一つとして、末梢血を採取し、そのリンパ球中のmdr1a mRNAレベルと吸収性との関連性の検討を現在続行中である。
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