| 研究課題/領域番号 |
15590144
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
掛見 正郎 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00019134)
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| 研究分担者 |
岩永 一範 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (20257900)
宮崎 誠 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (10319593)
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| キーワード | 時間薬理学 / 日内変動 / 糖尿病治療薬 / トルブタミド / GLUT4 / グルコーストランスポーター / PK-PD / 生体恒常系 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、薬物の生体内動態(pharmacokinetics : PK)と、薬理効果(pharmacodynamics : PD)の関係を、生体恒常系の日内変動やフィードバック調節系を含めた「メカニズムに基づいたPK-PD解析」を行うことで定量的化し、これを使用して医薬品の新しい投与計画設定法の確立を目指すものである。生体恒常系の一つである血糖恒常系は顕著な日内変動を示すことが古くから知られており、糖尿病治療時にもこれら日内変動の影響を受けている。本研究はスルホニルウレア系糖尿病治療薬トルブタミド(TB)についてラットを用いて検討を行ったものである。これまで(1)TBによる血糖低下効果は18:00投与群の方が6:00投与群よりも顕著に大きく、薬効に投与時刻による影響が認められること、(2)TBの体内動態にも投与時刻による影響があること、(3)TBによるInsulin分泌には投与時刻による影響が認められないこと、などを明らかにしてきた。本年度は、血糖調節機構の一つとして知られている脂肪細胞における糖取り込みトランスポーター(GLUT4)に着目し、日内変動によるGLUT4発現量の変化について検討を行った。方法としては、6:00点灯、18:00消灯の明暗サイクル下で飼育したWistar系雄性ラットを使用し、6:00および18:00にTBあるいはInsulinをi.v.bolus投与した後、経時的にラット脂肪細胞を摘出し、GLUT4発現量をWestern Blot法により測定した。その結果Insulin投与時、GLUT4による糖取り込みに時刻差が存在することが明らかになったが、GLUT4の発現量自体には時刻による有意な差は認められなかった。また、TB投与時のGLUT4発現量についても、時刻による影響は認められなかった。このことは、TBによる血糖低下効果の投与時刻による影響は、GLUT4の量的変化ではなく、GLUT4によるglucose turnover自体に時刻差が存在することを示唆しており、現在これについて検討中である。
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