| 研究課題/領域番号 |
15590144
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
掛見 正郎 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00019134)
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| 研究分担者 |
岩永 一範 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (20257900)
宮崎 誠 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (10319593)
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| キーワード | 時間薬理学 / 日内変動 / 糖尿病治療薬 / トルブタミド / GLUT4 / トランスポーター / PK-PD / 生体恒常系 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、薬物の生体内動態(pharmacokinetics : PK)と、薬理効果(pharmacodynamics : PD)の関係を、生体恒常系の日内変動やフィードバック調節系を含めた「メカニズムに基づいたPK-PD解析」を行うことで定量的化し、これを使用して医薬品の新しい投与計画設定法の確立を目指すものである。生体恒常系の一つである血糖恒常系は顕著な日内変動を示すことが古くから知られており、糖尿病治療時にもこれら日内変動の影響を受けている。本研究はスルホニルウレア系糖尿病治療薬トルブタミド(TB)についてラットを用いて検討を行ったものである。これまで、ラットの血糖値および血漿中インスリン濃度がそれぞれ15時付近および18時付近に極大値を示す日周リズムをもつことを明らかにしてきた。そこで、本年度はTBを6時、18時のほかに、14時においてもi.v.bolus投与した。その結果、血糖低下効果は6時<14時<18時の順に増強し、夜間で薬効が亢進する日内変動が認められた。一方、血漿中TB濃度は顕著な日周リズムが存在するものの、薬効に直接関連する非結合型濃度推移には日内変動はないことが明らかになった。このことは、血糖低下効果に見られた日周リズムはTBの薬理学的機序との関連が示唆される。そこで、TBによる糖取り込み作用の指標として、TB投与後の脂肪細胞における糖輸送担体GLUT4の発現量を経時的に測定したところ、TB投与後、GLUT4発現量は直ちに増加したが、投与後30分にはほぼ基底値まで低下することが判った。また、これら発現量の増加は、6時と比べてわずかに18時で大きくなる傾向がみられた。そこで、6、14、18時におけるTBの体内動態と血糖低下率との関係を、血糖低下が最大となる投与後40分までについて速度論的に解析することにした。その結果、モデルによる解析は夜間に亢進する血糖低下効果を合理的に表すことができた。このとき、血糖低下率と直接関係のある因子の経時変化を推定したところ、GLUT4発現量の変化と類似していた。したがって、TBの血糖低下効果に認められた時刻差には末梢での糖取り込み能の時刻差が関与しているのではないかと結論した。以上本年度明らかにした研究結果は、糖尿病治療薬の最適投与計画及び最適投与製剤を設計する上で、極めて有用な情報を提供し得たものと考える。
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