アンギオテンシンIIによる炎症性サイトカイン産生促進機序に関する分子生物学的研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590209
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 渡邊 達生 鳥取大学, 医学部, 教授 (60182929)
• 研究分担者: 永田 克己 鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30208011) ; 三好 美智夫 鳥取大学, 医学部, 助手 (20093627)
• キーワード: アンギオテンシンII / AT_1受容体 / NF-κB / LPS / IL-1 / ラット

研究概要

近年私たちは、細菌性内毒素(lipopolysaccharide;LPS)によるラットの肝臓や脾臓でのinterleukin-1β (IL-1β) mRNAとIL-1βタンパクの産生にアンギオテンシンII(angiotensin II;ANG II)とその1型受容体(AT_1受容体)が関与することを世界で初めて証明した。しかし、ANG IIがIL-1β産生を刺激するメカニズムは未だ明らかではない。本年は、LPS刺激に応じてANG IIが転写因子[nuclear factor-κB(NF-κB)]の活性化を引き起こし、LPSと共にIL-1β産生を誘導する可能性をin vivoの実験系を用いて検討した。具体的には、LPSによる脱水ラットの肝臓と脾臓のNF-κBの活性化に及ぼすアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンの1型受容体括抗薬、あるいは、ANG IIの効果を調べた。その結果、LPSによるNF-κBの活性化は、ACE阻害薬及びAT_1受容体拮抗薬により肝臓で有意に増強した。しかし、外から投与されたANG IIもLPSによるNF-κBの活性化を増強した。一方、ACE阻害薬あるいはAT_1受容体拮抗薬のみの投与で、肝臓と脾臓のNF-κBの活性化が観察された。以上の結果から、内因性のANG IIはNF-κBの活性を抑制するが、外因性のANG IIは逆に促進するものと推察される。LPSによるIL-1βの産生に対する内因性のANG IIの促進作用には、NF-κBの活性化が関与してしてないことが分かった。

研究成果

• [文献書誌] Miyoshi, M., Nagata, K., Imoto, T., Goto, O., Ishida, A., Watanabe, T.: "ANG II is involved in the LPS-induced production of proinflammatory cytokines in dehydrated rats"American Journal of Physiology. 284. R1092-R1097 (2003)
• [文献書誌] Watanabe, T., Miyoshi, M., Imoto, T.: "Angiotensin II : its effects on fever and hypothermia in systemic inflammation"Frontiers in Bioscience. 9. 438-447 (2004)
• [文献書誌] Shimizu, H., Miyoshi, M., Matsumoto, K., Goto, O., Imoto, T, Watanabe, T.: "The effects of central injection of angiotensin-converting enzyme inhibitor and the angiotensin type1 receptor antagonist on the induction by lipopolysaccharide of fever and brain interleukin-1β response in rats"The Jpurnal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 308. 865-873 (2004)