アデノシンA_<2A>受容体欠損マウスにおける睡眠中の循環動態

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590217
• 研究機関: (財)大阪バイオサイエンス研究所
• 研究代表者: 江口 直美 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究副部長 (10250086)
• 研究分担者: 裏出 良博 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究部長 (10201360) ; 勢井 宏義 徳島大学, 医学部医学科・情報統合医学講座統合生理医学分野, 助教授 (40206602)
• キーワード: 睡眠 / レム睡眠 / 血圧 / 循環 / アデノシン / ドーパミン / アデノシンA_<2A>受容体 / ドーパミンD2受容体

研究概要

血圧はインレム睡眠(熟睡する睡眠)中に安定し、レム睡眠(夢見る睡眠)に移行すると急激な一過性の上昇や激しい基線の揺れが起こる。特に明け方4時頃に起こる突然死はこの急激な血圧変化が要因とも言われているが、その詳細なメカニズムは解明されていない。アデノシンは内因性睡眠誘発物質であり、ドーパミンは血圧の日内リズムや睡眠中の血圧調節に関与する。そして、脳内ではアデノシンA_<2A>受容体(A_<2A>受容体)とドーパミンD_2受容体の機能は拮抗的に作用する。本研究では、A_<2A>受容体を介してアデノシンやドーパミンが睡眠中の循環動態に与える影響を明らかにするために、野生型とA_<2A>受容体欠損(KO)マウスの脳室内に、A_<2A>受容体の特異的拮抗薬や作動薬の微量持続投与を行い、中枢神経系からのシグナルによる睡眠中の血圧と心拍数の変化を測定し、その調節機構について検討した。まず、マイクロダイアリシス法を用いて、アデノシン依存性睡眠の誘発機構を調べた結果、A_<2A>受容体作動薬の投与により視床下部に存在する睡眠中枢が興奮し、GABA系抑制性神経投射を介して後部視床下部に存在するヒスタミン系覚醒中枢の活動を抑制することを証明した。次に、平均動脈圧と心拍数を測定した結果、野生型とA_<2A>受容体KOマウス共に夜間(活動期)に高く昼間(休息期)に低い日内リズムを示し、両者に有意な差はなかった。しかし、野生型マウスの平均動脈圧はレム睡眠期に減少し、レム睡眠直後にさらに一過性に減少後、元のレベルに回復した。一方、心拍数はレム睡眠期に減少し、レム睡眠直後に急激に上昇し、ゆっくりと元のレベルに回復した。これとは逆に、A_<2A>受容体 KOマススでは、平均動脈圧と心拍数ともにレム睡眠期に明らかに上昇し、レム睡眠直後に一過性に急激に減少することを見出した。これらの結果は、A_<2A>受容体はレム睡眠中の自律神経の調節に関与することを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Orexin A promotes histamine, but not norepinephrine or serotonin, release in frontal cortex of mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hong, Z.-Y., Huang, Z.-L., Qu, W.-M., Eguchi, N.
  • 雑誌名: Acta Pharmacologica Sinica 26(2) ページ: 155-159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Arterial pressure and heart rate increase during REM sleep in adenosine A_<2A>-receptor knockout mice, but not in wild-type mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakata, M., Sei, H., Eguchi, N., Morita, Y., Urade, Y.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology in press
• [雑誌論文] An adenosine A_<2A> receptor agonist induces sleep by increasing GABA release in the tuberomammillary nucleus to inhibit histaminergic systems in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hong, Z.-Y., Huang, Z.-L., Qu, W.-M., Eguchi, N., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 92 ページ: 1542-1549
• [雑誌論文] Molecular mechanism of prostaglandin D_2-mediated non-REM sleep homeostasis studied by gene-knockout mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Eguchi, N., Qu, W.-M., Huang, Z.-L., Sakata, M., Narumiya, S., Chen, J.-F., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Sleep and Biological Rhythms 2 ページ: S17-S18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genes for prostaglandin D synthase and receptor as well as adenosine A_<2A> Receptor are involved in the homeostatic regulation of NREM sleep. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayaishi, O., Urade, Y., Eguchi, N., Huang, Zhi-Li.
  • 雑誌名: Archives Italiennes de Biologie 142 ページ: 533-539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Histaminergic role in sleep-wake cycle of orexin, adenosine, and prostaglandin E_2 and D_2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, Z.-L., Qu, W.-M., Eguchi, N., Chu, M., Okada, T., Sato, Y., Sakata, M., Mochizuki, T., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Sleep and Biological Rhythms 2 ページ: S21-S22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adenosine A_<2A> receptor deficiency attenuates the somnogenic effect of prostaglandin D_2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Qu, W.-M., Huang, Z.-L., Mochizuki, T., Eguchi, N., Chen, J.-F., Schwarzschild, M.-A., Fink, S.-J., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Sleep and Biological Rhythms 2 ページ: S55
• [雑誌論文] Lack of rebound of non-rapid eye movement sleep after sleep deprivation in adenosine A_<2A> receptor knockout mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakata, M., Eguchi, N., Qu, W.-M., Huang, Z.-L., Chen, J.-F., Schwarzschild, M.-A., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Sleep and Biological Rhythms 2 ページ: S56
• [雑誌論文] Extracellular histamine level in the frontal cortex is positively correlated with the amount of wakefulness in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chu, M., Huang, Z.-L., Qu, W.-M., Eguchi, N., Yao, M.-H., Urade, Y.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 49 ページ: 417-420