QT延長薬物の催不整脈作用に関する安全基準の作製

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590222
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 杉山 篤 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教授 (60242632)
• キーワード: 完全房室ブロック / 徐脈 / ホルター心電図 / QT延長 / 多型性心室頻拍 / torsades de pointes / 安全域 / 慢性房室ブロック犬モデル

研究概要

体重約10kgのビーグル犬をpentobarbital麻酔し、大腿静脈より電極カテーテルを挿入し、先端電極を房室結節付近に固定した。高周波を房室結節に対して通電することにより完全房室ブロックを誘発することにより心拍数約40beats/minの安定した補充調律を呈する徐脈犬の作製に成功した。術後4週間以上経過した徐脈犬にホルター心電図装置を装着し、QT延長作用を有する薬物およびそのような作用を有さない薬物を投与した。致死性不整脈の発生頻度とその用量との関係を検討した。QT延長作用を有する薬物としては、astemizole(抗ヒスタミン薬),haloperidol(抗精神病薬)を用い、QTを延長させない薬物としては、famotidine(H2受容体遮断薬)を評価した。臨床1日投与量の約10倍量のastemizoleおよびhaloperidol(3mg/kg)の経口投与により、多型性心室頻拍(torsades de pointes ; TdP)がそれぞれ4例中1例、4例中2例に観察された。臨床1日投与量の約100倍量である30mg/kgの投与では、それぞれ投与した4例全例にTdPが誘発された。一方、臨床1日投与量の30倍までのfamotidineの投与を行ったが、TdPは4例中1例も観察されなかった。このようにQT延長作用を有する薬物およびそのような作用を有さない薬物を投与することにより、致死性不整脈の発生頻度とその用量との関係が明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Saegusa Y, Sugiyama A, Takahara A, Ngasawa Y, Hashimoto K: "Relationship between phosphodiesterase inhibition several Kampo medicines-induced and smooth muscle relaxation of gastrointestinal tract tissues of rats"J Pharmacol Sci. 93. 62-68 (2003)
• [文献書誌] Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Hashimoto K: "Effects of mexiletine on the canine model of sparfloxacin-induced long QT syndrome"Eur J Pharmacol. 476. 115-122 (2003)
• [文献書誌] Sugiyama A, Saitoh M, Takahara A, Satoh Y, Hashimoto K: "Acute cardiovascular effects of a new beverage made of wine vinegar and grape juice, assessed using an in vivo rat"Nutrition Res. 23. 1291-1296 (2003)
• [文献書誌] Saegusa Y, Sugiyama A, Hashimoto K: "Effects of clinically available Herbal Medicine (Kampo extracts) on the phosphodiesterase activity in rat hearts"Yamanashi Med J. 18. 33-36 (2003)
• [文献書誌] Takahara A, Sugiyama A, Hashimoto K: "Effects of class I antiarrhythmic drugs on the digitalis-induced triggered activity arrhythmia model : a rationale for the short-term use of class I drugs against triggered arrhythmias"Heart Vessels. 19. 43-48 (2004)
• [文献書誌] Satoh Y, Sugiyama A, Takahara A, Hashimoto K: "Electropharmacological and proarrhythmic effects of a class III antiarrhythmic drug nifekalant hydrochloride assessed using the in vivo canine models"J Cardiovasc Pharmacol. 43(In press). (2003)