Rho遺伝子操作を用いた気管支喘息時の気道過敏性変化とその機構の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590236
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 三澤 美和 星薬科大学, 薬理学教室, 教授 (20061294)
• 研究分担者: 千葉 義彦 星薬科大学, 薬理学教室, 助手 (00287848)
• キーワード: 気管支喘息 / 気道過敏性 / Ca^<2+>感受性 / RhoA / RhoA mRNA / 転写因子

研究概要

1.平滑筋収縮におけるCa^<2+>感受性亢進現象に低分子量Gタンパク質であるRhoAが重要な役割をしていることが最近示唆されてきている。著者らは特異的プライマーを使用したRT-PCR法を用いて抗原誘発気道過敏性ラットの気管支平滑筋にrhoA mRNAの発現が亢進していることを見いだした。したがって抗原反復チャレンジされたラットではrhoA mRNAの発現が増加し、RhoAタンパク質の発現が増すことにより気管支平滑筋においてCa^<2+>感受性亢進が強く発現し、それが収縮を強く起こし、気道過敏性につながるものと提唱する。
2.気道過敏性時にはRhoAタンパク質や三量体Gタンパク質などの発現がupregulationされていることを著者らはすでに報告しているが、タンパク質の発現には転写因子が重要な役割をしていることがわかっている。したがって気道過敏性状態ではいかなる転写因子の発現が増大しているかを、protein/DNA array法を用いて検討した。最終チャレンジ4時間後に測定したところ、15種類の転写因子が変動していた。活性化の認められたものはStat5、CDP、HSE、SBE、SIE、CBFであり、最大で110倍の活性化がみられた。抑制の認められたものはAP-2、NFATc、E2F1、Pbx1、RXR、NF-κB、GATE、MEF-1であり、最大で42倍の抑制化を示した。これら転写因子がクロストークするかたちで相互活性/抑制することにより、過敏性が形成されていくものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Chiba, Y., Sakai, H., Wachi, H., Sugitani, H., Seyama, Y., Misawa, M.: "Upregulation of RhoA mRNA in bronchial smooth muscle of antigen-induced airway hyperresponsive rats"J.Smooth Muscle Res. 39. 221-228 (2003)
• [文献書誌] Abe, K., Misawa, M.: "Amyloid β protein enhances the clearance of extracellular L-glutamate by cultured rat cortical astrocytes"Neurosci Res. 45. 25-31 (2003)
• [文献書誌] Abe, K., Niikura, Y., Misawa, M.: "The induction of long-term potentiation at amygdalo-hippocampal synapses in vivo"Biol.Pharm Bull. 26. 1560-1562 (2003)
• [文献書誌] Abe, K., Misawa, M.: "The extracellular signal-regulated kinase cascade suppresses amyloid β protein-induced promotion of glutamate clearance"Brain Res. 979. 179-187 (2003)
• [文献書誌] Abe, K., Hisatomi, R., Misawa, M.: "Amyloid β peptide specifically promotes phosphorylation and nuclear translocation of the ESR kinase in cultured astrocytes"J.Pharmacol Sci. 93. 272-278 (2003)