神経因性疼痛下における脳神経の可塑的変化とモルヒネ精神依存不形成の分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590237
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 成田 年 星薬科大学, 薬品毒性学教室, 助教授 (40318613)
• キーワード: 神経因性疼痛 / モルヒネ / 精神依存 / μ受容体 / 中脳辺縁ドパミン神経系 / 機能低下 / 可塑性

研究概要

本研究では、坐骨神経を結紮した神経因性疼痛モデルを用いて、神経因性疼痛下におけるモルヒネの精神依存不形成機構を詳細に検討した。坐骨神経を結紮することにより、モルヒネの精神依存(報酬効果)ならびに薬物の精神依存に重要な役割を果たす中脳辺縁ドパミン神経の投射先である側坐核において、モルヒネによるドパミン遊離量の著明な抑制が認められた。また、中脳辺縁ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にμ受容体作動薬であるDAMGOを微量注入するとモルヒネと同様に報酬効果を発現するが、このDAMGOによる報酬効果も神経因性疼痛下では有意に抑制された。さらに、坐骨神経結紮群の腹側被蓋野におけるμ受容体の機能変化を[^<35>S]GTPγS結合実験に従って検討したところ、非結紮群の腹側被蓋野において認められるμ受容体刺激によるGタンパク質活性化作用は、坐骨神経結紮により著明に抑制された。そこで、このような坐骨神経結紮によるモルヒネならびにDAMGO誘発報酬効果の抑制作用が、内因性オピオイドリガンドの過剰遊離によるμ受容体の機能低下に起因している可能性を想定し、μ受容体拮抗薬であるナルトレキソンを坐骨神経結紮前および結紮後6日間、腹側被蓋野に微量注入し、疼痛発現時における内因性オピオイドリガンドによるμ受容体刺激を遮断した後に、μ受容体作動薬によるGタンパク質活性化作用を検討した。その結果、坐骨神経結紮下による腹側被蓋野におけるGタンパク質活性化作用の減弱は、ナルトレキソンを坐骨神経結紮前ならびに結紮後6日間処置することにより完全に回復した。さらに、坐骨神経結紮前ならびに結紮後6日間、ナルトレキソンを腹側被蓋野に微量注入することにより、坐骨神経結紮によるDAMGO誘発報酬効果の抑制は完全に回復した。一方、モルヒネの慢性投与によって増加することが報告されているextracellular signal-regulated kinase(ERK)活性の変化を腹側被蓋野において検討したところ、非結紮群と比較して結紮群では、著明な低下が認められた。さらには、ERKはドパミン合成酵素であるチロシン水酸化酵素(TH)の転写調節およびリン酸化に関与していることが報告されているため、THとERKの腹側被蓋野における局在について免疫組織学的に検討を行ったところ、両者は同一局在を示した。これらのことから、神経因性疼痛下においては腹側被蓋野における内因性μ受容体リガンドの過剰遊離によるμ受容体の機能低下ならびにERKの活性低下に伴った中脳辺縁ドパミン神経系の活動性の低下が、モルヒネの精神依存不形成の主因となっている可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] S.Ozaki, M.Narita, M.Narita, M.Iino, K.Miyoshi, T.Suzuki: "Suppression of the morphine-induced rewarding effect and G-protein activation in lower midbrain following nerve injury in the mouse : Involvement of G-protein-coupled receptor kinase 2."Neuroscience. 116. 89-97 (2003)
• [文献書誌] M.Narita, O.Ohnishi, M.Narita, T.Aoki, M.Suzuki, Y.Yajima, H.Funahashi.S.Shioda, T.Suzuki: "Direct evidence for the activation of phospholipase Cγ_1 by in vivo treatment with morphine in the mouse periaqueductal gray matter."Brain Res.. 970. 140-148 (2003)
• [文献書誌] M.Narita, J.Khotib, M.Suzuki, S.Ozaki, Y.Yajima, T.Suzuki: "Heterologous μ-opioid receptor adaptation by repeated stimulation of κ-opioid receptor : Up-regulation of G-protein activation and antinociception."J.Neurochem.. 85. 1171-1179 (2003)
• [文献書誌] M.Narita, S.Ozaki, M.Narita, Y.Ise, Y.Yajima, T.Suzuki: "Change in expression of c-fos in the rat brain following sciatic nerve ligation."Neurosci.Lett.. 352. 231-233 (2003)
• [文献書誌] S.Ozaki, M.Narita.M.Narita, M.Ozaki, J.Khotib, T.Suzuki: "Role of extracellular signal-regulated kinase (ERK) in the ventral tegmental area (VTA) in the suppression of the morphine-induced rewarding effect in mice with sciatic nerve ligation."J.Neurochem.. 88. 1389-1397 (2004)
• [文献書誌] M.Narita, N.Kuzumaki, M.Suzuki, M.Narita, K.Oe, M.Yamazaki, Y.Yaiima, T.Suzuki: "Increased phosphorylated μ-opioid receptor immunoreactivity in the mouse spinal cord following sciatic nerve ligation"Neurosci.Lett. 345. 148-152 (2004)
• [文献書誌] M.Narita, M.Suzuki, S.Imai, M.Narita, S.Ozaki, Y.Kishimoto, K.Oe, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki: "Molecular mechanism of changes in the morphine-induced pharmacological actions under chronic pain-like state : Suppression of dopaminergic transmission in the brain."Life Sci.. 74. 2655-2673 (2004)
• [文献書誌] M.Narita, K.Oe, H.Kato, M.Shibasaki, M.Narita, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki: "Implication of spinal protein kinase C in the suppression of morphine-induced rewarding effect under a neruopathic pain-like state in mice."Neuroscience. (in press). (2004)
• [文献書誌] M.Narita, S.Imai, K.Oe, M.Narita, C.Kubota, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki: "Induction of c-fos expression in the mouse brain associated with hyperalgesia induced by intrathecal injection of protein kinase C activator."Brain Res. (in press). (2004)
• [文献書誌] K.Oe, M.Narita, S.Imai, M.Shibasaki, C.Kubota, A.Kasukawa, M.Hamaguchi, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki: "Inhibition of the morphine-induced rewarding effect by direct activation of spinal protein kinase C in mice."Psychopharmacology. (in press). (2004)