研究課題
基盤研究(C)
本研究では、神経因性疼痛下でのモルヒネ精神依存不形成機構を詳細に検討した。坐骨神経を結紮することにより、モルヒネの精神依存に重要な役割を果たす中脳辺縁ドパミン神経の投射先である側坐核において、モルヒネによるドパミン遊離量の著明な抑制が認められた。また、中脳辺縁ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にμ受容体作動薬であるDAMGOを微量注入するとモルヒネと同様に報酬効果を発現するが、このDAMGOによる報酬効果も神経因性疼痛下では有意に抑制された。さらに、坐骨神経結紮群の腹側被蓋野におけるμ受容体の機能変化を[^<35>S]GTPγS結合実験に従って検討したところ、非結紮群の腹側被蓋野において認められるμ受容体刺激によるGタンパク質活性化作用は、坐骨神経結紮により著明に抑制された。次に、細胞興奮性マーカーであるcFosタンパク発現量の変化を手がかりとして、坐骨神経結紮による持続的な痛み刺激がどの脳部位に影響を及ぼすのかをWestern blot法により検討した。その結果、坐骨神経を結紮することにより腹側被蓋野および側坐核領域においてcFosタンパク量の著明かつ有意な減少が認められた。さらに腹側被蓋野周辺部領域において、遺伝子発現に寄与するextracellular signal regulated kinase(ERK)活性の変化を免疫組織化学的に検討したところ、坐骨神経を結紮した腹側被蓋野では、ドパミン神経のマーカーであるtyrosine hydroxylase陽性細胞上における活性型ERK免疫活性の著明な減弱が認められた。これらの結果から、神経因性疼痛下では腹側被蓋野を起始核とする中脳辺縁ドパミン神経系の興奮性の著しい低下が引き起こされている可能性が示唆された。以上、本研究の結果から、神経因性疼痛下においては持続的な痛みの情報伝達による腹側被蓋野におけるμ受容体の機能低下ならびに、中脳辺縁ドパミン神経系の機能低下、さらには腹側被蓋野のドパミン神経上におけるERK活性の減弱に伴うドパミン神経の活性低下が一部関与している可能性が示唆された。
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