| 研究概要 |
平滑筋細胞での形質依存性IGF-Iシグナルリングを解析し、以下の結果を得た。分化型平滑筋細胞ではIGF-I刺激でチロシンリン酸化を受けたIRS-1はtyrosine phosphatase, SHP-2と結合し、SHP-2によりIRS-1のGrb2結合部位が脱リン酸化され、Grb2-Sos/Rasを介したERKとp38MAPK経路が遮断される。脱分化平滑筋細胞ではIGF-1によるSHP-2の活性化が起こらず、Grb2-SosとIRS-1が結合し、Rasを介してERKとp38MAPKの活性化を来す。この結果、脱分化平滑筋細胞のみがIGF-1刺激で遊走・増殖を起こす。骨格筋細胞においてもIGF-1によるPI3K/PKBの活性化は筋分化(骨格筋分子マーカーの発現・筋管形成)に決定的な役割を果たすが、ERK経路に関して筋芽細胞間で相違が認められた。L6細胞はMEK阻害剤(PD98059)処理により筋管形成が著しく促進される。C2C12細胞では同処理で分化マーカーの発現は促進されるが、筋管形成は抑制された。L6細胞ではIGF-I刺激でチロシンリン酸化されたIRS-1にPI3Kp85,SHP-2,Grb2-Sosが結合し、PKB、SHP-2、及びERKが活性化されるが、PKBとSHP-2の活性化は持続性であるのに対し、ERKの活性化は一過性であった。C2C12細胞でも同様に、分化誘導によりPKB及びSHP-2が活性化されるが、ERKの活性化レベルはL6細胞と比較して低く、SHP-2はIRS-1ではなく、チロシンリン酸化されたSHPS-1と結合した。以上の結果から、両筋肉細胞間でPI3K/PKBは共通した経路で活性化されること及びIGF-I刺激によるSHP-2の活性化が両筋肉細胞に共通していた。しかし、その経路は骨格筋細胞間でも相違があり、多様性が認められた。
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