p53活性化能をもつ癌抑制遺伝子によるp53非依存的増殖抑制機構の解明と臨床応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590281
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松岡 正明 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (70222297)
• キーワード: ik3-1 / p53 / ARF / CR / BAX / ik3-2 / BCL6

研究概要

1)p19ARFによるp53非依存性アポトーシスと細胞周期停止の分子機構の解明。
まず、ミトコンドリア機能修飾遺伝子群であるBcl-2 familyのp19ARFによるp53非依存性アポトーシスへの関与を検討した。BAXとBAKをノックアウトしたマウス胎児線維芽細胞を用いて細胞死アッセイを行い、p19ARFによるp53非依存性アポトーシスの経路には主にBAXが関係していることを世界で最初に明らかにした。
平行して、ARFに結合する蛋白質を検索し、BCL6がそのひとつであることを突き止めた。
2)ik3-1/ik3-2によるp53非依存性アポトーシス分子機構の解明
我々はik3-2のN末70残基(ik3-2-N)がp53依存性アポトーシスのみならずp53非依存性アポトーシスにも関与していることを報告した。このp53非依存性アポトーシスには、少なくともその一部にBCL2 familyのうちのBH3onlyグループに属するNOXAが関係することがあきらかとなった。
3)ik3-1結合蛋白質であるCRの機能検討。
現在まで、ik3-1結合蛋白質として、クローニングしたCRはBリンパ球の癌遺伝子であるBCL6と内在性発現レベルで結合している事実が判明し、またルシフェラーゼアッセイにより、BCL6の転写抑制活性を増強する共役因子であることが、明らかとなった(投稿中)。さらに、ヒストンデアセチラーゼI遺伝子やmSin3Aなどの転写抑制共役因子とも内在性レベルで結合していることから、CRはBCL6のみならず、その他の転写抑制因子とも機能的に連関することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki H, Kurita M, Nishimoto I, Ogata E, Matsuoka M: "p19ARF induced p53-independent apoptosis largely occurs through BAX."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 312. 1273-1277 (2003)
• [文献書誌] Matsuoka M, Sudo H, Tsuji K, Sato H, Kurita M, Suzuki H, Nishimoto I, Ogata E: "ik3-2, a relative to ik3-1/Cables, is involved in both p53-mediated and p53-independent apoptotic pathways."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 312. 520-529 (2003)
• [文献書誌] Kanekura K, Hashimoto Y, Matsuoka M, Aiso S, Niikura T, Nishimoto I: "Alsin, the product of ALS2 gene, suppresses SOD1 mutant neurotoxicity through RhoGEF domain by interacting with SOD1 mutants."J.Biol.Chem.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Hashimoto Y, Tsuji O, Kanekura K, Aiso S, Niikura T, Matsuoka M, Nishimoto I.: "The Gtx homeodomain transcription factor exerts neuroprotection using its homeodomain."J Biol Chem.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Nishimoto I, Matsuoka M, Niikura T: "Unravelling the role of Humanin."Trend.Mol.Med. (In press). (2004)
• [文献書誌] Abe Y, Kouyama K, Tomita T, Tomita Y, Ban N, Nawa M, Matsuoka M, Niikura T, Aiso S, Kita Y, Iwatsubo T, Nishimoto I.: "Analysis of neurons created from wild-type and Alzheimer's mutation knock-in embryonic stem cells by a highly efficient differentiation protocol."J.Neurosci. 23. 8513-8519 (2003)