| 研究概要 |
神経系が精神機能のような高次脳機能を発現するためには神経分化後、外界刺激によりシナプスを形成し、さらに経験・学習に適応してシナプスの再構成を繰り返しながら独自の神経回路網を発達させなければならない。このようなシナプス可塑性を司るといわれる神経樹状突起部には滑面小胞膜,mRNA,さらにポリリボソームが存在することから、細胞体で合成されたある種のmRNAは選択的に輸送され樹状突起のシナプス部位で蛋白が合成されると考えられる。神経軸索における蛋白の極性輸送についてはすでに微小管モーター蛋白をはじめとして詳細な研究がなされている一方、シナプス可塑性の場である樹状突起部への選択的なRNA極性輸送については未知の点が多い。我々は、シナプス可塑性の分子制御メカニズムを探る一端として、神経細胞体から樹状突起へのRNA極性輸送を司る新規分子のクローニングを行い、その極性輸送のメカニズムを解明することにした。
マイクロアレイやマウス脳の発現ライブラリーより大脳新皮質に発現しているRNA結合蛋白FUS/TLSをクローニングしたRNA結合蛋白の神経樹状突起における機能解析をマウス海馬および大脳皮質の神経初代培養細胞系とノックアウトマウスを用いて行っている。アデノウイルス発現系を用いてFUS/TLSのGFP融合蛋白をマウス海馬神経細胞に発現させると、樹状突起に移行し、さらに、代謝型GluRの選択的アゴニストであるDHPG刺激によって、棘突起に集積することが明らかとなった。この現象はAPVやCNQXによって阻害されないこヒと、さらにmGluR5のノックアウトマウスでは観察されないことからmGluR5を介するシグナルによって起こることが示唆された。現在、引き続き詳細なノックアウトマウスの解析、およびシナプスの形態変化において重要な役割を果たしているアクチンおよびアクチン細胞骨格依存性モーター蛋白とFUS/TLSとの局所相互作用や実際にこのFUS/TLS蛋白によって極性輸送されているmRNAの解析を行っている。
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