行動異常マウスのトランスクリプトーム研究により得られたRNA結合蛋白の機能解析

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: (財)大阪バイオサイエンス研究所
• 研究代表者: 内匠 透 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 神経科学部門, 研究室長 (00222092)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: シナプス可塑性 / 神経細胞 / 樹状突起 / 棘突起 / アクチン / RNA結合蛋白 / グルタミン酸

研究概要

神経系が精神機能のような高次脳機能を発現するためには神経分化後、外界刺激によりシナプスを形成し、さらに経験・学習に適応してシナプスの再構成を繰り返しながら独自の神経回路網を発達させなければならない。このようなシナプス可塑性を司るといわれる神経樹状突起部には滑面小胞膜,mRNAさらにポリリボソームが存在することから、細胞体で合成されたある種のmRNAは選択的に輸送され樹状突起のシナプス部位で蛋白が合成されると考えられる。神経軸索における蛋白の極性輸送についてはすでに微小管モーター蛋白をはじめとして詳細な研究がなされている一方、シナプス可塑性の場である樹状突起部への選択的なRNA極性輸送については未知の点が多い。
我々は、統合失調症の薬理モデルマウス(PCPマウス)のトランスクリプトーム解析で得られた候補遺伝子(RNA結合蛋白・TLS)を用いて、初代神経培養の細胞生物学的解析を行った結果、TLSが神経樹状突起に局在するRNA輸送蛋白であることやグルタミン酸シグナル依存的に興奮性シナプスを形成する棘突起へ移送することを明らかにした。またFUS/TLSのノックアウトマウスの培養海馬神経細胞では、棘突起の形態に異常が認められることから、FUS/TLSはmGluR5刺激依存的な棘突起の形態変化に重要な役割を果していると考えられる。さらに、我々はFUS/TLSがどのように棘突起のアクチン再構成やシナプスの形態変化に関わっているのかを明らかにするため、FUS/TLSとアクチンおよびアクリン細胞骨格依存性モーター蛋白の局所相互作用や、実際にFUS/TLS蛋白によって極性輸送されているmRNAの解析を行ったところ、アクチン安定化蛋白Nd1-L等の標的mRNAが同定された。シグナル依存性のTLSの神経細胞樹状突起棘への移行は、アセクチン安定化蛋白Nd1-L mRNAの輸送を伴い、局所的蛋白合成を介してシナプス可塑性の基盤となることが予想される。

研究成果

• [雑誌論文] Domain architectures and characterization of an RNA binding protein, TLS. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iko Y, Kodama TS, Kasai N, Oyama T, Morita EH, Muto T, Okumura M, Fujii R, Takumi T, Tate S, Morikawa K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The receptor tyrosine kinase Ror2 associates with and is activated by casein kinase Iε. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kani S, Sishi I, Yamamoto H, Yoda A, Suzuki H, Nomachi A, Iozumi K, Nishita M, Kikuchi A, Takumi T, Minami Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fez1 is layer-specificlly expressed in the adult mouse neocortex. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Terashima T, Nishikawa T, Takumi T
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional oscillation of canonical clock genes in mouse peripheral tissues. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Nakahata Y, Soma H, Akashi M, Mamine T, Takumi T
  • 雑誌名: BMC Mol. Biol. 5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Domain architectures and characterization of an RNA binding protein, TLS. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iko Y, Kodama TS, Kasai N, Oyama T, Morita EH, Muto T, Okumura M, Fujii R, Takumi T, Tate S, Morikawa K
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 44834-44840
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The receptor tyrosine kinase Ror2 associates with and is activated by casein kinase I. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kani S, Oishi I, Yamamoto H, Yoda A, Suzuki H, Nomachi A, Iozumi K, Nishita M, Kikuchi A, Takumi T, Minami Y
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 50102-50109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fez1 is layer-specifically expressed in the adult mouse neocortex. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Terashima T, Nishikawa T, Takumi T
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20 ページ: 2909-2916
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional oscillation of canonical clock genes in mouse peripheral tissues. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Nakahata Y, Soma H, Akashi M, Mamine T T, Takumi T
  • 雑誌名: BMC Mol.Biol. 5 ページ: 18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synapse-associated protein 90/postsynaptic density-95-asssociated protein (SAPAP) is expressed differentially in phencyclidine-freated rats and is increased in the nucleus accumbens of patients with schizophirenia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto Y, Shirakawa O, Lin X.-H, Hashimoto T, Kitamura N, Murakami N, Takumi T, Maeda k
  • 雑誌名: Neuropsychopharamacology 28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synapse-associated protein 90/postsynaptic density-95-asssociated protein (SAPAP) is expressed differentially in phencyclidine-treated rats and is increased in the nucleus accumbens of patients with schizophrenia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Y.Kajimoto, O.Shirakawa, X.-H.Lin, T.Hashimoto, N.Kitamura, N.Murakami, T.Takumi, K.Maeda
  • 雑誌名: Neuropsychopharamacology 28 ページ: 1831-1839
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The RNA binding protein TLS is translocated to the dendritic spines by mGluR5 activation and regulates spine morphogenesis.
  • 著者名/発表者名: Fujii R, Okabe S, Urashido T, Inoue K, Yoshimura A, Tachibana T, Nishikawa T, Hicks GG, Takumi T
  • 雑誌名: Curr. Biol.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The RNA binding protein TLS is translocated to the dendritic spines by mGluR5 activation and regulates spine morphogenesis.
  • 著者名/発表者名: Fujii R, Okabe S, Urushido T, Inoue K, Yoshimura A, Tachibana T, Nishikawa T, Hicks GG, Takumi T
  • 雑誌名: Curr.Biol. (In press.)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より