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白血病・骨軟部腫瘍の原因の大部分は染色体異常に起因している.特に、悪性軟部腫瘍においては、染色体転座による腫瘍細胞特異的なキメラ融合蛋白質の出現が、腫瘍発生の重要な要因の一つであると考えられている.これらの悪性軟部腫瘍の治療は化学療法に抵抗性であるため、手術が第一選択となる.しかし、根治的な手術ができない症例、また肺に転移した症例は予後不良である.このような背景から、新たな治療の選択肢の一つとして、短鎖干渉性二重鎖RNA(siRNA)を用いたキメラ遺伝子を標的とする治療法の開発を目的としている.今年度は、TLS-CHOPキメラ遺伝子に対するsiRNAを設計し、その発現抑制効果をreal-time PCR法にて確認した.具体的には、TLS-CHOP遺伝子の11箇所の配列に対するsiRNAを合成し、昨年度樹立したTLS-CHOPキメラ遺伝子を発現する腫瘍細胞に導入し、発現抑制を検討した.さらに、最も抑制効率の高かったsiRNAを用いてTLS-CHOPキメラ遺伝子を発現する粘液型脂肪肉腫由来の培養細胞における、増殖抑制効果を検討した.その結果、粘液型脂肪肉腫由来の培養細胞において、細胞増殖の抑制が観察された.また、我々はsiRNAと脂肪分化誘導剤の両者の併用による粘液型脂肪肉腫の治療の可能性も検討している.一方、最近がん遺伝子産物に対する特異抗体を用いた分子標的治療が開発され、臨床においても大きな効果が示されている.このような背景から、本年度、我々は粘液型脂肪肉腫に特異的に発現するTLS-CHOPキメラ遺伝子に対する特異抗体を開発した.現在本抗体を粘液型脂肪肉腫由来の培養細胞に導入し、その増殖抑制能を検討している.今後はさらに、臨床応用にむけてin vivoでの効果を検討していきたい.
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