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極めて予後不良であることが知られている肺小細胞癌において、第5番染色体短腕5p13に高頻度に遺伝子増幅を検出し、その標的のひとつがSKP2遺伝子であることを明らかにした。SKP2はSCFユビキチン・リガーゼ複合体の基質認識を担う分子であり、CDK(サイクリン依存性キナーゼ)・インヒビターであるp27を分解して細胞周期G1/S期移行を正に制御する。従って、SKP2が増幅・過剰発現することは、p27の分解を促進し、細胞周期の進行を加速させることで癌細胞の増殖に関与すると推定される。実際われわれは、アンチセンス法でSKP2の発現量を抑制すると、肺癌細胞の増殖が抑制されることを明らかにした。
次に、SKP2アンチセンスにより癌細胞の増殖が抑制される機序の解明を行った。SKP2アンチセンス処理により肺癌細胞における^3H-チミジンの取り込みが低下する、すなわちDNA合成が抑制されることが判明した。さらに、アンチセンス処理した肺癌細胞では、核の断片化、sub-G1分画の増加、caspase-3の活性化といったアポトーシスを示す現象が引き起こされることを始めて見出した。これらの結果から、SKP2の発現を抑制すると、肺癌細胞においてDNA合成が抑制されることに加えてアポトーシスが誘導されることによって、その増殖が抑制されることが示唆された。
さらに、(1)SKP2は、非小細胞肺癌においても高頻度に増幅・発現亢進している、(2)SKP2の発現量が高い非小細胞肺癌症例では有意にリンパ節転移が多い、(3)Matrigelを用いた浸潤アッセイにおいて、SKP2の発現をアンチセンス法により抑制すると肺癌細胞の浸潤能が抑制される、ことを明らかにした。よって、SKP2の増幅・発現亢進は、癌細胞の増殖のみならず、浸潤・転移にも関与する可能性が示唆された。
以上から、肺癌あるいは同様にSKP2を過剰発現しているその他の癌において、SKP2が新たな癌治療の標的分子になり得ると期待される。
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